Badanie gefitynibu w skojarzeniu z BKM120 u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, ze wzbogaceniem u pacjentów, u których guzy wykazują zmiany molekularne szlaku PI3K i wiadomo, że wykazują nadekspresję EGFR (BKM120)

Kryteria przyjęcia:

1. Do rejestracji kwalifikują się dwie grupy pacjentów. Albo:

   • Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie NSCLC, którzy spełniają kliniczną definicję oporności na EGFR na TKI i u których występuje progresja istniejącego leczenia lub wcześniej nastąpiła progresja podczas leczenia EGFR TKI (Grupa pacjentów 1 „Oporni na TKI EGFR”)
   • Kohorta wzbogacona (Grupa pacjentów 2 „Grupa oparta na szlaku”) Aktywowany status PI3K (Rozdział 7.1) u pacjentów, u których w przeszłości wiadomo było, że guzy wykazują nadekspresję EGFR. Pacjenci dopuszczeni do tej grupy to ci, u których nie ma dostępnych standardowych opcji leczenia.
2. Wiek </= 21 lat
3. Stan sprawności WHO </= 2
4. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby [tylko w fazie zwiększania dawki] (zgodnie z RECIST dla guzów litych lub odpowiednią klasyfikacją/kryteriami choroby dla populacji docelowej)
5. Oczekiwana długość życia </= 12 tygodni
6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC 1,0 x 109/l, płytki krwi 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
7. Odpowiedni profil krzepnięcia z INR < 2
8. Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
9. Magnez > dolna granica normy
10. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza aspiracyjna (AST) w normie (lub 3,0 GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
11. Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (lub 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
12. Stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny 50 ml/min
13. Amylaza w surowicy < GGN
14. Lipaza w surowicy < GGN
15. Stężenie glukozy w osoczu na czczo < 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
16. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
17. Podpisana świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem PI3K.
2. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
3. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Jednak pacjenci z guzami OUN z przerzutami, które są kontrolowane i bezobjawowe, mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli od zakończenia terapii u pacjenta minęły > 4 tygodnie (włącznie. radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego) lub jest klinicznie stabilny w momencie włączenia do badania i nie otrzymuje przewlekłej kortykosteroidoterapii z powodu przerzutów do OUN
4. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

5. Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

   I. udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) ii. Lęk stopnia 3 wg CTCAE iii. spełnia punkt odcięcia odpowiednio 10 w PHQ-9 lub punkt odcięcia 15 w skali nastroju GAD-7, zostanie wykluczony z badania, chyba że zostanie to odrzucone przez ocenę psychiatryczną. iv. wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9) Uwaga: opinia psychiatryczna uchyla kwestionariusz oceny nastroju wynik/ocena badaczy.

6. Pacjenci z biegunką < stopnia 2. wg CTCAE
7. Dowolne z następujących współistniejących ciężkich i/lub niekontrolowanych schorzeń, które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu: Obniżenie lub uniesienie odcinka ST < 1,5 mm w 2 lub więcej odprowadzeniach ii. Wrodzony zespół długiego QT iii. Historia lub obecność komorowych zaburzeń rytmu lub migotania przedsionków iv. Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę) v. QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG vi. Ukończ blok lewej odnogi pęczka Hisa vii. Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok lewej przedniej połowicy (blok dwuwiązkowy) viii. Niestabilna dławica piersiowa < 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku ix. Ostry zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku x. Inne istotne klinicznie choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (klasa III lub IV według NYHA) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (patrz wytyczne WHO-ISH)
8. Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą lub cukrzycą indukowaną steroidami
9. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem
10. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
11. Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
12. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
13. Pacjenci, którzy otrzymywali kortykosteroidy 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Miejscowe i ogólnoustrojowe kortykosteroidy nie powinny być podawane z BKM120
14. Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym.
15. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. W Tabeli 3-5 znajduje się lista umiarkowanych do silnych inhibitorów CYP3A4 (należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A4).
16. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
17. Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) lub 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
18. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię szerokopolową 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
19. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
20. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny.
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. W okresie próbnym obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy < 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia
22. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
23. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
24. Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem