评估利妥昔单抗治疗耐药性 FSGS 疗效的初步研究
2020年1月29日 更新者：Fernando Fervenza、Mayo Clinic
评估利妥昔单抗治疗难治性特发性局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 患者疗效的初步研究：综合评估 suPAR 与足细胞 β3 整合素激活的相关性
本研究的目的是确定利妥昔单抗疗法在治疗肾病、局灶性节段性肾小球硬化 (FSGS) 患者时是否安全有效，这些患者对传统疗法不再有反应。
研究概览
详细说明
这是一项初步试验，旨在评估利妥昔单抗治疗 20 名成人和儿童患者的安全性、可行性和有效性，这些患者患有类固醇和/或神经钙蛋白抑制剂耐药性 FSGS 或对使用这些药物有明显的不耐受或禁忌症。 除临床标准外，suPAR 水平升高也将确定纳入。 将响应于治疗的潜在生物标志物（suPAR，以及 β3 整合素的激活）基线水平的变化将与疗效的临床测量进行比较。
在两次利妥昔单抗输注（第 1 天和第 15 天）中的第一次输注之前的 6 周内，参与者将进行筛选/基线访问以确认资格。 然后，参与者将在利妥昔单抗治疗后第 1、3、6 和 12 个月进行随访，以评估不良事件并收集安全血液和尿液样本。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
9
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
2年 至 76年 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 涉及自体肾脏的 FSGS，在过去 3 年内进行了诊断性活检
- >6岁且<80岁的患者
- suPAR > 3500 pg ml-1
- 在入组前接受至少 3 个月的 ACEI 和/或 ARB 治疗，目标是成人收缩压≤ 140 mmHg 和舒张压≤ 90 mmHg，血压读数低于年龄的第 95 个百分位数，至少 75% 的读数中包含儿童的性别和身高
- 成人 24 小时尿液收集测量的蛋白尿 ≥ 3.0 克，儿童第一晨尿的尿蛋白：肌酐比值 ≥ 1.0，尽管 ACE 抑制剂/ ARB 治疗是耐受的并且泼尼松治疗至少 8 周 ≥ 1 mg/kg/天，钙调神经磷酸酶抑制剂试验 => 3 个月或禁忌症/不耐受此类治疗（糖尿病、骨质疏松症/骨坏死、年龄 >60、BMI ≥35）
- 血清妊娠试验阴性（育龄妇女）
- 具有生育潜力的男性和女性必须同意在治疗期间和完成试验后的十二个月（1 年）内使用可接受的节育方法
- 能够并愿意给予书面知情同意并遵守研究要求
排除标准：
- 估计 GFR < 40 毫升/分钟每 1.73 平方米。 理由是晚期肾功能衰竭患者可能会迅速进展为 ESRD。
- FSGS 的塌陷变体，因为它很罕见并且与侵袭性病程有关
- 除强的松 10 mg/天外，同时使用免疫抑制疗法。 正在接受其他免疫抑制治疗的患者必须在进入研究前停止免疫抑制药物治疗等于或 > 3 个月，但在清除期间表现出蛋白尿显着恶化（高于基线 >30%）的患者除外。 由于进展的可能性很高和/或缺乏延迟的（先前的）免疫抑制作用，这些耐药患者可以在清除 1 个月后接受治疗。
- 患有可能导致 FSGS 的疾病的患者（例如 HIV、淋巴瘤、吸食海洛因）或由于超滤损伤（严重肥胖、膀胱输尿管反流或肾脏质量减少）导致继发性 FSGS
- 1 型或 2 型糖尿病，因为糖尿病性肾小球硬化可能导致这些患者出现蛋白尿
- 严重反复或慢性感染史
- 存在或怀疑活动性感染，包括 TB、HIV、乙型肝炎和 HCV，且乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎血清学、HIV 血清学或结核病皮肤试验呈阳性，需要进一步调查以排除活动性疾病（即结核病）。 胸片）
- 已知活动性感染需要住院治疗或在研究开始后 4 周内接受静脉内抗生素治疗或在研究开始后 2 周内接受口服抗生素治疗
- 低免疫球蛋白（水平取决于年龄）
- 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 x103/mL
- 在研究开始后 4 周内接受活疫苗接种的患者
- 在过去五年内伴发恶性肿瘤或既往恶性肿瘤，但充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外
- 以前用 B 细胞耗竭抗体治疗
- 对人源化或鼠单克隆抗体有严重过敏反应史
- 在研究开始后 4 周内使用任何研究药物进行治疗
- 过去 6 个月内有严重精神障碍、吸毒或酗酒史
- 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室对某种疾病或病症的合理怀疑，这些疾病或病症禁止使用研究药物或可能影响结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：利妥昔单抗
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利妥昔单抗将在第 1 天和第 15 天以 375 mg/m2 的剂量静脉输注，儿童最大剂量为 1000 mg，成人在第 1 天和第 15 天的剂量为 1000 mg。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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蛋白尿的变化（肾功能稳定）
大体时间：基线，12 个月
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排泄尿液中的蛋白质含量，以每天克数 (g/day) 表示。 12 个月时按以下标准定义的缓解状态：
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基线，12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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SuPAR 水平的变化
大体时间：基线、1、3、6 和 12 个月
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SuPAR 浓度将通过以皮克每毫升 (pg/ml) 报告的定量 ELISA 免疫测定来确定
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基线、1、3、6 和 12 个月
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足细胞β3整合素激活的变化
大体时间：基线、1、3、6、12个月
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为了定量检测 FSGS 患者血清对足细胞 β3 整合素活性的影响，将人足细胞系在 37 摄氏度下培养 14 天以实现完全分化。
然后将细胞在 5-10% 的 FSGS 患者血清中孵育 24 小时，重组 suPAR 蛋白作为阳性对照。
细胞用 4% 多聚甲醛 (PFA) 固定，然后进行 AP5 和桩蛋白的免疫荧光染色。
免疫染色后，拍摄共聚焦图像以量化每个样品处理的 AP5 和桩蛋白强度。
Paxillin 信号用于校正 AP5 信号。
然后将来自每个患者血清的相对 AP5 信号（AP5/桩蛋白比率）相对于包含在每个测定中的正常献血者的信号归一化以用于最终报告。
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基线、1、3、6、12个月
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治疗后完全或部分缓解的受试者人数
大体时间：12个月
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使用以下标准治疗后完全或部分缓解的受试者总数：
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12个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
合作者
调查人员
- 首席研究员：Michelle Hladunewich, MD, MSc, BSc、University Health Network, Sunnybrook Health Sciences Centre
- 首席研究员：Fernando C Fervenza, MD, PhD、Mayo Clinic
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年10月1日
初级完成 (实际的)
2018年11月15日
研究完成 (实际的)
2018年11月15日
研究注册日期
首次提交
2012年4月5日
首先提交符合 QC 标准的
2012年4月5日
首次发布 (估计)
2012年4月9日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年2月10日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年1月29日
最后验证
2020年1月1日
更多信息
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