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Eine Pilotstudie zur Bewertung der Wirksamkeit der Rituximab-Therapie bei behandlungsresistentem FSGS

29. Januar 2020 aktualisiert von: Fernando Fervenza, Mayo Clinic

Eine Pilotstudie zur Bewertung der Wirksamkeit der Rituximab-Therapie bei Patienten mit behandlungsresistenter idiopathischer fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS): Integration einer Bewertung der Relevanz von suPAR und der Aktivierung von Podozyten-β3-Integrin

Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob die Rituximab-Therapie bei der Behandlung von Patienten mit Nierenerkrankungen, fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), die auf herkömmliche Therapien nicht mehr ansprechen, sicher und wirksam ist.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit der Rituximab-Therapie bei 20 erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit entweder Steroid- und/oder Calcineurin-Inhibitor-resistentem FSGS oder mit einer signifikanten Unverträglichkeit oder Kontraindikation für die Verwendung dieser Wirkstoffe. Zusätzlich zu den klinischen Kriterien bestimmen erhöhte suPAR-Spiegel die Aufnahme. Änderungen der Ausgangswerte der potenziellen Biomarker (suPAR sowie die Aktivierung von Beta-3-Integrin) als Reaktion auf die Behandlung werden mit klinischen Wirksamkeitsmessungen verglichen.

Die Teilnehmer werden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten von zwei Rituximab-Infusionen (an Tag 1 und Tag 15) einem Screening-/Baseline-Besuch unterzogen, um die Eignung zu bestätigen. Die Teilnehmer nehmen dann 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Rituximab-Behandlung an Nachsorgeuntersuchungen teil, um unerwünschte Ereignisse zu beurteilen und Sicherheitsblut- und Urinproben zu entnehmen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2N2
        • University Health Network
  • Vereinigte Staaten
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60612
        • Rush University Medical Center
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic College of Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 76 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • FSGS mit Beteiligung nativer Nieren mit einer diagnostischen Biopsie, die innerhalb der letzten 3 Jahre durchgeführt wurde
  • Patienten > 6 Jahre und < 80 Jahre
  • suPAR > 3500 pg ml-1
  • Behandlung mit einem ACEI und/oder ARB nach Verträglichkeit für mindestens 3 Monate vor der Einschreibung mit einem angestrebten systolischen Blutdruck von ≤ 140 mmHg und einem diastolischen Blutdruck von ≤ 90 mmHg bei Erwachsenen und Blutdruckwerten unter dem 95. Perzentil für das Alter, Geschlecht und Größe bei Kindern in mindestens 75 % der Messwerte
  • Proteinurie ≥ 3,0 Gramm, gemessen durch 24-Stunden-Sammelurin bei Erwachsenen und Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin ≥ 1,0 im ersten Morgenurin bei Kindern, trotz ACE-Hemmer/ARB-Behandlung, soweit verträglich, und mindestens 8 Wochen Prednison-Therapie bei ≥ 1 mg/kg/Tag, ein Versuch mit Calcineurin-Inhibitor für => 3 Monate oder eine Kontraindikation/Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie (Diabetes, Osteoporose/Osteonekrose, Alter >60, BMI ≥35)
  • Negativer Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter)
  • Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für zwölf Monate (1 Jahr) nach Abschluss der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden
  • Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

  • Geschätzte GFR < 40 ml/min pro 1,73 m2. Der Grund dafür ist, dass Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz rasch eine ESRD erreichen können.
  • Zusammenbrechende Variante von FSGS, da sie selten ist und mit einem aggressiven Verlauf in Verbindung gebracht wurde
  • Gleichzeitige Anwendung einer immunsuppressiven Therapie mit Ausnahme von Prednison 10 mg/Tag. Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie einnehmen, müssen vor der Aufnahme in die Studie mindestens 3 Monate lang keine immunsuppressiven Medikamente einnehmen, mit Ausnahme von Patienten, die während der Auswaschphase eine signifikante Verschlechterung der Proteinurie (um > 30 % über dem Ausgangswert) zeigen. Diese resistenten Patienten können aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit einer Progression und/oder des Fehlens einer verzögerten (vorherigen) immunsuppressiven Wirkung nach 1 Monat Auswaschung behandelt werden.
  • Patienten mit Erkrankungen, die FSGS verursachen können (z. HIV, Lymphom, Heroinkonsum) oder eine sekundäre Form von FSGS aufgrund einer Hyperfiltrationsverletzung haben (massive Fettleibigkeit, vesikoureteraler Reflux oder renale Massenreduktion)
  • Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 als diabetische Glomerulosklerose kann bei diesen Patienten zur Proteinurie beitragen
  • Anamnese schwerer rezidivierender oder chronischer Infektionen
  • Vorhandensein oder Verdacht auf aktive Infektion einschließlich TB, HIV, Hepatitis B und HCV mit positiven Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Serologie, HIV-Serologie oder a positiver TB-Hauttest, der weitere Untersuchungen erfordert, um eine aktive Erkrankung auszuschließen (z. Brust Röntgen)
  • Bekannte aktive Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika innerhalb von 4 Wochen oder oralen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn erfordert
  • Niedrige Immunglobuline (Level je nach Alter)
  • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 103/ml
  • Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten
  • Begleitmaligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten fünf Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Frühere Behandlung mit einem B-Zell-depletierenden Antikörper
  • Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper
  • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn
  • Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Störungen, Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate
  • Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinisches Labor, das einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen kann

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Rituximab
Biologisch: Rituximab
Rituximab wird intravenös an Tag 1 und Tag 15 in einer Dosis von 375 mg/m2 bis zu einem Maximum von 1000 mg pro Dosis bei Kindern und in einer Dosis von 1000 mg an Tag 1 und Tag 15 bei Erwachsenen infundiert.
Andere Namen:
  • Rituxan®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderungen der Proteinurie (bei stabiler Nierenfunktion)
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate

Die Proteinmenge im ausgeschiedenen Urin, gemessen in Gramm pro Tag (g/Tag). Remissionsstatus definiert durch die folgenden Kriterien nach 12 Monaten:

  • Vollständige Remission – Proteinurie < 0,5 g/Tag
  • Partielle Remission – Verbesserung der Proteinurie um > 50 % und auf ein Niveau zwischen 0,5–3,5 g/Tag
  • Unvollständige Remission – Besserung der Proteinurie gleich oder > 50 %, aber Restproteinurie immer noch > 3,5 g/Tag
Grundlinie, 12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der suPAR-Werte
Zeitfenster: Baseline, 1, 3, 6 und 12 Monate
Die SuPAR-Konzentrationen werden durch einen quantitativen ELISA-Immunoassay bestimmt, der in Pikogramm pro Milliliter (pg/ml) angegeben wird.
Baseline, 1, 3, 6 und 12 Monate
Änderung der Aktivierung von Podocyte β3 Integrin
Zeitfenster: Baseline, 1, 3, 6, 12 Monate
Um die Wirkung von FSGS-Patientenseren auf die Podozyten-β3-Integrin-Aktivität quantitativ zu untersuchen, wird eine menschliche Podozyten-Zelllinie bei 37 Grad Celsius für 14 Tage zur vollständigen Differenzierung kultiviert. Die Zellen werden dann in 5–10 % FSGS-Patientenserum für 24 Stunden mit rekombinantem suPAR-Protein als Positivkontrolle inkubiert. Die Zellen werden mit 4 % Paraformaldehyd (PFA) fixiert und zur Immunfluoreszenzfärbung für AP5 und Paxillin weitergeführt. Nach der Immunfärbung werden konfokale Bilder aufgenommen, um die AP5- und Paxillin-Intensität für jede Probenbehandlung zu quantifizieren. Das Paxillin-Signal wird verwendet, um das AP5-Signal zu korrigieren. Das relative AP5-Signal (AP5/Paxillin-Verhältnis) von jedem Patientenserum wird dann für den Abschlussbericht gegen das des normalen Blutspenders normalisiert, der in jedem Assay enthalten ist.
Baseline, 1, 3, 6, 12 Monate
Anzahl der Probanden mit vollständiger oder teilweiser Remission nach der Behandlung
Zeitfenster: 12 Monate

Gesamtzahl der Probanden mit vollständiger oder teilweiser Remission nach Behandlung unter Verwendung der folgenden Kriterien:

  • Vollständige Remission – Proteinurie < 0,5 g/Tag
  • Partielle Remission – Verbesserung der Proteinurie um > 50 % und auf ein Niveau zwischen 0,5–3,5 g/Tag
  • Unvollständige Remission – Besserung der Proteinurie gleich oder > 50 %, aber Restproteinurie immer noch > 3,5 g/Tag
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mayo Clinic

Mitarbeiter

University Health Network, Toronto
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Genentech, Inc.
Rush University Medical Center
National Institutes of Health (NIH)

Ermittler

  • Hauptermittler: Michelle Hladunewich, MD, MSc, BSc, University Health Network, Sunnybrook Health Sciences Centre
  • Hauptermittler: Fernando C Fervenza, MD, PhD, Mayo Clinic

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Oktober 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. November 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

15. November 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. April 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. April 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. April 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Februar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. Januar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 12-005640
  • U54DK083912 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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