帕比司他和依维莫司治疗对苹果酸舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼治疗无反应的转移性或不可切除肾细胞癌患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的肾细胞癌
• 需要主要的透明细胞成分
• 患者必须患有在停止 VEGFR 受体酪氨酸激酶抑制剂治疗时或停止治疗后 6 个月内进展的转移性疾病
• 也允许先前使用贝伐珠单抗、白细胞介素 2 或干扰素 α 进行的治疗
• 能够提供在参与研究和正在执行的任何相关程序之前获得的书面知情同意书
• 血清白蛋白 >= 3g/dL
• AST/SGOT 和 ALT/SGPT =< 2.5 x 正常上限 (ULN)
• 血清胆红素 =< 1.5 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或 24 小时肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟
• 血清钾 >= LLN
• 血清磷 >= LLN
• 血清总钙（针对血清白蛋白校正）或血清离子钙 >= LLN
• 血清镁 >= LLN
• TSH 和游离 T4 在正常范围内 (WNL)；患者可能正在接受甲状腺激素替代治疗
• 主动降噪 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 > 9 克/分升
• INR < 1.3（或抗凝剂 < 3）
• 空腹血清胆固醇 =< 300 mg/dL 或 =< 7.75 mmol/L AND 空腹甘油三酯 =< 2.5 x ULN（如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始适当的降脂药物治疗后纳入患者
• 基线 MUGA 或 ECHO 必须证明 LVEF >= 机构正常值的下限
• ECOG 表现状态 =< 2

排除标准：

• 纯乳头状和嫌色细胞癌、集合管肿瘤和移行细胞癌不符合条件
• 先前使用泛 HDAC 或 mTOR 抑制剂治疗
• 目前正在接受抗癌治疗或在研究药物开始后 4 周内接受过抗癌治疗（包括化疗、放疗、基于抗体的治疗等）的患者
• 研究药物开始后 4 周内进行过重大外伤性大手术且未从任何大手术的副作用（定义为需要全身麻醉）中恢复的患者或在研究过程中可能需要大手术的患者研究
• 之前 4 周内使用过任何研究药物的既往治疗
• 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期全身治疗的患者；允许局部或吸入皮质类固醇
• 患者在进入研究后一周内或研究期间不应接受减毒活疫苗的免疫接种；依维莫司治疗期间应避免与接种减毒活疫苗的人密切接触（活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、BCG、黄热病、水痘和 TY2a 伤寒疫苗）
• 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
• 在过去 3 年内患过其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外
• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：
• 1) 纽约心脏协会 III 级或 4 级症状性充血性心力衰竭
• 2)不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后6个月内的心肌梗死、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
• 3) 合并使用有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物
• 4) 肺功能严重受损，定义为肺活量测定和 DLCO 为正常预测值的 50% 和/或在室内空气中静息时 O2 饱和度为 88% 或更低
• 5) 不受控制的糖尿病，定义为空腹血糖 > 1.5 x ULN；开始试验治疗前应达到最佳血糖控制
• 6) 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染
• 7) 肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性迁延性肝炎等肝脏疾病；在筛选所有患者时必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估；根据危险因素和/或既往 HBV/HCV 感染的确认，在筛选所有具有阳性病史的患者时，需要进行 HBV DNA 和 HCV RNA PCR 检测
• 已知的 HIV 血清阳性
• 可能显着改变依维莫司吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• 具有活跃、出血素质的患者
• 怀孕或哺乳期的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人；必须在整个试验期间以及两性最后一次服用研究药物后的 8 周内采取充分的避孕措施
• 未使用有效节育方法的具有生育潜力的成年人；如果正在使用屏障避孕药，则男女必须在整个试验过程中继续使用这些避孕药具；荷尔蒙避孕药不能作为唯一的避孕方法
• 育龄妇女在服用依维莫司前 14 天内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性
• 既往接受过 mTOR 抑制剂（西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）治疗的患者
• 已知对依维莫司（依维莫司）或其他雷帕霉素（西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂过敏的患者
• 不遵守医疗方案的历史
• 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后的 8 周内不愿意使用充分的避孕措施
• 不愿意或不能遵守方案的患者
• 目前正在接受强或中度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的患者；患者在最后一次服用抑制剂或诱导剂后至少 72 小时（或更长时间，视情况而定）后才应开始研究药物