Panobinostat en everolimus bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde of inoperabele niercelkanker die niet reageren op behandeling met sunitinibmalaat of sorafenibtosylaat

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd gemetastaseerd of inoperabel niercelcarcinoom hebben
• Overheersende heldere celcomponent is vereist
• Patiënten moeten een gemetastaseerde ziekte hebben die verergerd is bij of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling met VEGFR-receptortyrosinekinaseremmers
• Eerdere therapie met bevacizumab, interleukine 2 of interferon alfa is ook toegestaan
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd
• Serumalbumine >= 3g/dL
• AST/SGOT en ALT/SGPT =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Serumbilirubine =< 1,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs creatinineklaring >= 50 ml/min
• Serumkalium >= LLN
• Serumfosfor >= LLN
• Serum totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of serum geïoniseerd calcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH en gratis T4 binnen normale grenzen (WNL); patiënten kunnen schildklierhormoonvervanging gebruiken
• ANC >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dL
• INR < 1,3 (of < 3 op antistollingsmiddelen)
• Nuchter serumcholesterol =< 300 mg/dL OF =< 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN (indien een of beide van deze drempelwaarden worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van geschikte lipidenverlagende medicatie
• Baseline MUGA of ECHO moet LVEF >= de ondergrens van de institutionele norm aantonen
• ECOG-prestatiestatus van =< 2

Uitsluitingscriteria:

• Zuiver papillair en chromofoob niercelcarcinoom, verzamelbuistumoren en transitioneel celcarcinoom komen niet in aanmerking
• Voorafgaande behandeling met een pan-HDAC- of mTOR-remmer
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan en die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben in de loop van de studie
• Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum; Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen; nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet worden vermeden tijdens de behandeling met everolimus (Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, waterpokken- en TY2a-tyfusvaccins)
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld cervixcarcinoom of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
• 1) Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of 4
• 2) Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
• 3) Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een risico op het veroorzaken van torsades de pointes
• 4) Ernstig gestoorde longfuncties zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of O2-saturatie die 88% of minder is in rust op kamerlucht
• 5) Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose > 1,5 x ULN; optimale glykemische controle moet worden bereikt voordat met proeftherapie wordt begonnen
• 6) Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
• 7) Leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis; een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C moet worden uitgevoerd bij de screening van alle patiënten; HBV DNA en HCV RNA PCR-testen zijn vereist bij screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van eerdere HBV/HCV-infectie
• Een bekende hiv-seropositiviteit
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken; adequate anticonceptie moet worden gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel door beide geslachten
• Volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens dit onderzoek worden voortgezet; hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van everolimus een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor everolimus (everolimus) of andere rapamycinen (sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
• Mannelijke patiënt wiens seksuele partner(s) WOCBP zijn en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Patiënten die momenteel sterke of matige CYP3A4-remmers of -inductoren krijgen; patiënten mogen niet beginnen met de studiegeneesmiddelen tot ten minste 72 uur na de laatste dosis (of langer, zoals aangegeven) van de remmer of inductor