Panobinostat et évérolimus dans le traitement des patients atteints d'un cancer du rein métastatique ou non résécable qui ne répond pas au traitement par le malate de sunitinib ou le tosylate de sorafénib

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome à cellules rénales métastatique ou non résécable confirmé histologiquement
• Un composant à cellules claires prédominant est requis
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique qui a progressé pendant ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement par les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur VEGFR
• Un traitement antérieur par le bevacizumab, l'interleukine 2 ou l'interféron alpha est également autorisé
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution
• Albumine sérique >= 3g/dL
• AST/SGOT et ALT/SGPT =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine sérique =< 1,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 heures >= 50 ml/min
• Potassium sérique >= LIN
• Phosphore sérique >= LIN
• Calcium total sérique (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium sérique ionisé >= LLN
• Magnésium sérique >= LLN
• TSH et T4 libre dans les limites normales (WNL); les patients peuvent être sous traitement hormonal substitutif thyroïdien
• NAN >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dL
• INR < 1,3 (ou < 3 sous anticoagulants)
• Cholestérol sérique à jeun =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN (en cas de dépassement de l'un ou des deux seuils, le patient ne peut être inclus qu'après initiation d'un médicament hypolipémiant approprié
• MUGA ou ECHO de base doit démontrer LVEF>= la limite inférieure de la normale institutionnelle
• Statut de performance ECOG de =< 2

Critère d'exclusion:

• Le carcinome rénal pur papillaire et chromophobe, les tumeurs des canaux collecteurs et le carcinome à cellules transitionnelles ne sont pas éligibles
• Traitement antérieur par un inhibiteur pan-HDAC ou mTOR
• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.)
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure d'une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude et qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes
• Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur ; les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude ; tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus (des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY2a)
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningées
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :
• 1) Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou 4 de la New York Heart Association
• 2) Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
• 3) Utilisation concomitante de médicaments à risque de provoquer des torsades de pointes
• 4) Fonctions pulmonaires gravement altérées telles que définies par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en O2 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
• 5) Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN ; un contrôle glycémique optimal doit être atteint avant de commencer le traitement d'essai
• 6) Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées
• 7) Maladie du foie telle que cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante ; une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients ; Des tests PCR ADN VHB et ARN VHC sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC
• Une séropositivité VIH connue
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace ; une contraception adéquate doit être utilisée tout au long de l'essai et pendant 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude par les deux sexes
• Adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace ; si des contraceptifs barrières sont utilisés, ceux-ci doivent être poursuivis tout au long de cet essai par les deux sexes ; les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant l'administration d'évérolimus
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus)
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus (évérolimus) ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• Patient de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Patients recevant actuellement des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ; les patients ne doivent pas commencer les médicaments à l'étude avant au moins 72 heures après la dernière dose (ou plus, selon les indications) de l'inhibiteur ou de l'inducteur