Panobinostat und Everolimus bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Nierenzellkrebs, die nicht auf eine Behandlung mit Sunitinib-Malat oder Sorafenib-Tosylat ansprechen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Nierenzellkarzinom haben
• Es ist eine überwiegend klarzellige Komponente erforderlich
• Die Patienten müssen eine metastasierte Erkrankung haben, die bei oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit VEGFR-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren fortgeschritten ist
• Eine vorherige Therapie mit Bevacizumab, Interleukin 2 oder Interferon alpha ist ebenfalls zulässig
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde
• Serumalbumin >= 3 g/dl
• AST/SGOT und ALT/SGPT = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Serumkalium >= LLN
• Serum-Phosphor >= LLN
• Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium im Serum >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH und freies T4 innerhalb normaler Grenzen (WNL); Patienten können eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten
• ANC >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dl
• INR < 1,3 (oder < 3 bei Antikoagulanzien)
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL ODER = < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN (falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Baseline MUGA oder ECHO müssen LVEF >= die Untergrenze des institutionellen Normalwerts nachweisen
• ECOG-Leistungsstatus von =< 2

Ausschlusskriterien:

• Reine papilläre und chromophobe Nierenzellkarzinome, Sammelrohrtumoren und Übergangszellkarzinome sind nicht förderfähig
• Vorherige Behandlung mit einem Pan-HDAC- oder mTOR-Inhibitor
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament einer größeren Operation mit erheblichen traumatischen Verletzungen unterzogen haben und die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) erholt haben, oder Patienten, bei denen im Verlauf möglicherweise eine größere Operation erforderlich ist die Studium
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Patienten sollten innerhalb von einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten; enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden (Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY2a-Typhus-Impfstoffe).
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.
• 1) Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder 4
• 2) Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
• 3) Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen
• 4) Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft beträgt
• 5) Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN; Vor Beginn der Studientherapie sollte eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden
• 6) Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
• 7) Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis; bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen; HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte auf der Grundlage von Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich
• Eine bekannte HIV-Seropositivität
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern kann (z. B. Ulzeration, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden; Während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss von beiden Geschlechtern eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden
• Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden; wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während dieser Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden; Hormonelle Kontrazeptiva sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Everolimus (Everolimus) oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder seine Hilfsstoffe
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Männlicher Patient, dessen Sexualpartner WOCBP sind und nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Patienten, die derzeit starke oder mäßige CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren erhalten; Patienten sollten nicht vor frühestens 72 Stunden nach der letzten Dosis (oder länger, je nach Indikation) des Inhibitors oder Induktors mit der Studienmedikation beginnen