Panobinostat a everolimus v léčbě pacientů s metastatickým nebo neresekabilním karcinomem ledvinových buněk, kteří nereagují na léčbu sunitinib malátem nebo sorafenib tosylátem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický nebo neresekabilní karcinom ledviny
• Je vyžadována převládající čirá buněčná složka
• Pacienti musí mít metastatické onemocnění, které progredovalo během nebo do 6 měsíců po ukončení léčby inhibitory tyrozinkinázy receptoru VEGFR
• Povolena je také předchozí terapie bevacizumabem, interleukinem 2 nebo interferonem alfa
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy
• Sérový albumin >= 3 g/dl
• AST/SGOT a ALT/SGPT =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu >= 50 ml/min
• Sérový draslík >= LLN
• Sérový fosfor >= LLN
• Celkový vápník v séru (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník v séru >= LLN
• Sérový hořčík >= LLN
• TSH a volný T4 v normálních mezích (WNL); pacienti mohou být na substituci hormonů štítné žlázy
• ANC >= 1,5 x 10^9/L
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dl
• INR < 1,3 (nebo < 3 u antikoagulancií)
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN (v případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů
• Výchozí hodnota MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF >= spodní hranici institucionálního normálu
• Stav výkonu ECOG =< 2

Kritéria vyloučení:

• Čistý papilární a chromofobní karcinom ledvin, nádory sběrných kanálků a karcinom přechodných buněk nejsou způsobilé
• Předchozí léčba pan-HDAC nebo inhibitorem mTOR
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok se závažným traumatickým poraněním během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem a kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádného velkého chirurgického zákroku (definovaného jako vyžadujícího celkovou anestezii) nebo pacientů, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok v průběhu léčby studie
• Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Pacienti by neměli být imunizováni atenuovanými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie; Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny (Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY2a)
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále potřebují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže
• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:
• 1) Symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo 4 New York Heart Association
• 2) Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
• 3) Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes
• 4) Vážné poškození plicních funkcí, jak je definováno jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace O2, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně
• 5) nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN; před zahájením zkušební léčby by mělo být dosaženo optimální kontroly glykémie
• 6) Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované těžké infekce
• 7) Onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida; u všech pacientů musí být při screeningu provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů; Testování HBV DNA a HCV RNA PCR je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV
• Známá HIV séropozitivita
• Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti s aktivní krvácející diatézou
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce; během studie a po dobu 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku oběma pohlavími musí být používána adekvátní antikoncepce
• Dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce; pokud se používá bariérová antikoncepce, musí v ní pokračovat během této studie obě pohlaví; hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 14 dnů před podáním everolimu
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus (everolimus) nebo jiné rapamyciny (sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky
• Historie nedodržování lékařských režimů
• Mužský pacient, jehož sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol
• Pacienti v současné době užívající silné nebo středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A4; pacienti by neměli začít studovat léky dříve než 72 hodin po poslední dávce (nebo déle, jak je uvedeno) inhibitoru nebo induktoru