Panobinostat ed Everolimus nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico o non operabile che non risponde al trattamento con Sunitinib malato o Sorafenib tosilato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma a cellule renali metastatico o non resecabile istologicamente confermato
• È richiesta la componente predominante di cellule chiare
• I pazienti devono avere una malattia metastatica che è progredita durante o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento con inibitori della tirosin-chinasi del recettore VEGFR
• È consentita anche una precedente terapia con bevacizumab, interleuchina 2 o interferone alfa
• Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita
• Albumina sierica >= 3g/dL
• AST/SGOT e ALT/SGPT =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina sierica =< 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore >= 50 ml/min
• Potassio sierico >= LLN
• Fosforo sierico >= LLN
• Calcio totale sierico (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato sierico >= LLN
• Magnesio sierico >= LLN
• TSH e T4 libero entro limiti normali (WNL); i pazienti possono essere sottoposti a sostituzione dell'ormone tiroideo
• ANC >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dL
• INR < 1,3 (o < 3 con anticoagulanti)
• Colesterolo sierico a digiuno = < 300 mg/dL OPPURE = < 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno = < 2,5 x ULN (in caso di superamento di una o entrambe queste soglie, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante
• Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF >= il limite inferiore del normale istituzionale
• ECOG Performance Status di =< 2

Criteri di esclusione:

• Il carcinoma a cellule renali papillare e cromofobo puro, i tumori del dotto collettore e il carcinoma a cellule transizionali non sono ammissibili
• Trattamento precedente con un inibitore pan-HDAC o mTOR
• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore di lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio e che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso di lo studio
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio; lo stretto contatto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante il trattamento con everolimus (esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY2a)
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:
• 1) Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di Classe III o 4 della New York Heart Association
• 2) Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
• 3) Uso concomitante di farmaci con rischio di provocare torsioni di punta
• 4) Funzioni polmonari gravemente compromesse come definite come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
• 5) Diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno > 1,5 x ULN; il controllo glicemico ottimale deve essere raggiunto prima di iniziare la terapia di prova
• 6) Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
• 7) Malattie epatiche come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente; allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata della storia medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio; I test PCR per HBV DNA e HCV RNA sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da HBV/HCV
• Una nota sieropositività da HIV
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci; un'adeguata contraccezione deve essere utilizzata durante tutto lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio da parte di entrambi i sessi
• Adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci; se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati durante questa prova da entrambi i sessi; i contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della somministrazione di everolimus
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Pazienti con nota ipersensibilità all'everolimus (everolimus) o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
• Storia di non conformità ai regimi medici
• Paziente di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Pazienti che attualmente ricevono inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A4; i pazienti non devono iniziare i farmaci in studio fino ad almeno 72 ore dopo l'ultima dose (o più a lungo, come indicato) dell'inibitore o dell'induttore