Panobinostat y everolimus en el tratamiento de pacientes con cáncer de células renales metastásico o irresecable que no responde al tratamiento con malato de sunitinib o tosilato de sorafenib

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células renales metastásico o irresecable confirmado histológicamente
• Se requiere un componente predominante de células claras
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica que haya progresado en o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor VEGFR
• También se permite la terapia previa con bevacizumab, interleucina 2 o interferón alfa
• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando
• Albúmina sérica >= 3g/dL
• AST/SGOT y ALT/SGPT =< 2,5 x límite superior de lo normal (LSN)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas >= 50 ml/min
• Potasio sérico >= LLN
• Fósforo sérico >= LLN
• Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado sérico >= LLN
• Magnesio sérico >= LLN
• TSH y T4 libre dentro de los límites normales (WNL); los pacientes pueden estar en reemplazo de la hormona tiroidea
• RAN >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dl
• INR < 1,3 (o < 3 con anticoagulantes)
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x ULN (en caso de que se exceda uno o ambos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada)
• La MUGA o ECHO inicial debe demostrar FEVI >= el límite inferior de la normalidad institucional
• Estado funcional ECOG de =< 2

Criterio de exclusión:

• El carcinoma de células renales cromófobo y papilar puro, los tumores de los conductos colectores y el carcinoma de células de transición no son elegibles
• Tratamiento previo con un inhibidor pan-HDAC o mTOR
• Los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.)
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor de una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio y que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso de el estudio
• Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de una semana del ingreso al estudio o durante el período del estudio; se debe evitar el contacto cercano con aquellos que han recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus (Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY2a)
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o escamosas de la piel
• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:
• 1) Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o 4 de la New York Heart Association
• 2) Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• 3) Uso concomitante de fármacos con riesgo de causar torsades de pointes
• 4) Funciones pulmonares severamente deterioradas definidas como espirometría y DLCO que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
• 5) diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 x LSN; se debe lograr un control glucémico óptimo antes de comenzar la terapia de prueba
• 6) Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
• 7) Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente; se debe realizar una evaluación detallada del historial médico y los factores de riesgo de la hepatitis B/C en la selección de todos los pacientes; Se requieren pruebas PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC
• Una seropositividad al VIH conocida
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos; se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el ensayo y durante 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio por parte de ambos sexos
• Adultos en edad reproductiva que no utilizan métodos anticonceptivos efectivos; si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo; los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la administración de everolimus.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus (everolimus) u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• Paciente masculino cuya(s) pareja(s) sexual(es) son WOCBP que no están dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Pacientes que actualmente reciben inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4; los pacientes no deben comenzar a tomar los medicamentos del estudio hasta al menos 72 horas después de la última dosis (o más, según se indique) del inhibidor o inductor