Panobinostat og Everolimus til behandling af patienter med metastatisk eller uoperabel nyrecellekræft, der ikke reagerer på behandling med Sunitinib Malate eller Sorafenib Tosylate

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet metastatisk eller ikke-operabelt nyrecellekarcinom
• En overvejende klar cellekomponent er påkrævet
• Patienter skal have metastatisk sygdom, som er udviklet på eller inden for 6 måneder efter ophør af behandling med VEGFR-receptor tyrosinkinasehæmmere
• Tidligere behandling med bevacizumab, interleukin 2 eller interferon alfa er også tilladt
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres
• Serumalbumin >= 3g/dL
• AST/SGOT og ALT/SGPT =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Serumkalium >= LLN
• Serumphosphor >= LLN
• Serum totalt calcium (korrigeret for serum albumin) eller serum ioniseret calcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH og fri T4 inden for normale grænser (WNL); patienter kan være på thyreoideahormonerstatning
• ANC >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dL
• INR < 1,3 (eller < 3 på antikoagulantia)
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider =< 2,5 x ULN (i tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin
• Baseline MUGA eller ECHO skal vise LVEF >= den nedre grænse for den institutionelle normal
• ECOG-ydelsesstatus på =< 2

Ekskluderingskriterier:

• Ren papillær og kromofobe nyrecellecarcinom, samlekanaltumorer og overgangscellecarcinom er ikke kvalificerede
• Forudgående behandling med en pan-HDAC eller mTOR-hæmmer
• Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 4 uger efter påbegyndelsen af ​​studielægemidlet (inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.)
• Patienter, der har fået foretaget en større operation med betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, og som ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi), eller patienter, der kan kræve større operation i løbet af Studiet
• Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger
• Patienter, der modtager kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel; topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i undersøgelsesperioden; tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus (Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, skoldkopper og TY2a tyfusvacciner)
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden
• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:
• 1) Symptomatisk kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse III eller 4
• 2) Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
• 3) Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes
• 4) Svært svækkede lungefunktioner som defineret som spirometri og DLCO, der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller O2-mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft
• 5) Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose > 1,5 x ULN; optimal glykæmisk kontrol bør opnås før start af forsøgsbehandling
• 6) Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner
• 7) Leversygdom, såsom cirrhosis, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis; en detaljeret vurdering af Hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter; HBV DNA og HCV RNA PCR-test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV-infektion
• En kendt HIV-seropositivitet
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​everolimus væsentligt (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienter med en aktiv, blødende diatese
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder; passende prævention skal anvendes under hele forsøget og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet af begge køn
• Voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder; hvis der anvendes barriereprævention, skal disse fortsættes under hele forsøget af begge køn; hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før administration af everolimus
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus (everolimus) eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer
• Mandlig patient, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villig til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter afslutningen af ​​behandlingen
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen
• Patienter, der i øjeblikket modtager stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere eller inducere; patienter bør ikke påbegynde undersøgelsesmedicin før mindst 72 timer efter den sidste dosis (eller længere, som angivet) af inhibitoren eller induceren