Панобиностат и эверолимус в лечении пациентов с метастатическим или нерезектабельным раком почки, которые не реагируют на лечение сунитинибом малатом или сорафенибом тозилатом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный почечно-клеточный рак.
• Требуется преобладающий светлоклеточный компонент
• Пациенты должны иметь метастатическое заболевание, которое прогрессирует во время или в течение 6 месяцев после прекращения лечения ингибиторами тирозинкиназы рецептора VEGFR.
• Предыдущая терапия бевацизумабом, интерлейкином 2 или интерфероном альфа также разрешена.
• Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.
• Сывороточный альбумин >= 3 г/дл
• АСТ/SGOT и ALT/SGPT = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс креатинина > = 50 мл/мин
• Калий в сыворотке >= LLN
• Фосфор в сыворотке >= LLN
• Общий кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке) или ионизированный кальций в сыворотке >= НГН
• Магний в сыворотке >= LLN
• ТТГ и свободный Т4 в пределах нормы (WNL); пациенты могут получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы
• АЧН >= 1,5 х 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Hb > 9 г/дл
• МНО < 1,3 (или < 3 на антикоагулянтах)
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл ИЛИ = < 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН (в случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов)
• Базовый уровень MUGA или ECHO должен демонстрировать ФВ ЛЖ >= нижнего предела институциональной нормы.
• Статус производительности ECOG = < 2

Критерий исключения:

• Чистая папиллярная и хромофобная почечно-клеточная карцинома, опухоли собирательных трубочек и переходно-клеточная карцинома не подходят.
• Предшествующее лечение ингибитором pan-HDAC или mTOR.
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.)
• Пациенты, перенесшие обширную хирургическую операцию со значительной травмой в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата и не оправившиеся от побочных эффектов какой-либо серьезной хирургической операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезное хирургическое вмешательство в течение курса лечения. изучение
• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель
• Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами; разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования; Во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины (примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY2a)
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченного рака шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:
• 1) Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• 2) Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание.
• 3) Одновременное применение препаратов с риском возникновения пируэтной тахикардии.
• 4) Тяжелые нарушения функции легких, определяемые по спирометрии и DLCO, составляющему 50 % от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, составляющая 88 % или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
• 5) неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак > 1,5 x ULN; перед началом пробной терапии должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль
• 6) Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
• 7) заболевание печени, такое как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит; при скрининге всех пациентов необходимо провести детальную оценку анамнеза гепатита В/С и факторов риска; ПЦР-тестирование на ДНК ВГВ и РНК ВГС требуется при скрининге для всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции ВГВ/ВГС.
• Известный ВИЧ-серопозитивный
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью; Адекватная контрацепция должна использоваться на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата представителями обоих полов.
• Взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективные методы контроля над рождаемостью; если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться на протяжении всего исследования представителями обоих полов; гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней до введения эверолимуса.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус)
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу (эверолимусу) или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к их вспомогательным веществам.
• История несоблюдения медицинских режимов
• Пациент мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP и не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Пациенты, которые в настоящее время получают сильные или умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4; пациенты не должны начинать прием исследуемых препаратов, по крайней мере, через 72 часа после приема последней дозы (или дольше, по показаниям) ингибитора или индуктора.