Panobinostat i ewerolimus w leczeniu pacjentów z rakiem nerki z przerzutami lub nieoperacyjnym rakiem nerki, który nie reaguje na leczenie jabłczanem sunitynibu lub tosylanem sorafenibu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka nerki z przerzutami lub nieoperacyjnego
• Wymagany jest dominujący składnik jasnokomórkowy
• Pacjenci muszą mieć chorobę przerzutową, która postępuje w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zaprzestania leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora VEGFR
• Dopuszczalna jest również wcześniejsza terapia bewacyzumabem, interleukiną 2 lub interferonem alfa
• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur
• Albumina surowicy >= 3 g/dl
• AST/SGOT i ALT/SGPT =< 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x GGN
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny >= 50 ml/min
• Stężenie potasu w surowicy >= DGN
• Fosfor w surowicy >= DGN
• Całkowity wapń w surowicy (skorygowany o albuminy w surowicy) lub wapń zjonizowany w surowicy >= DGN
• Magnez w surowicy >= DGN
• TSH i wolna T4 w granicach normy (WNL); pacjenci mogą być na hormonalnej terapii zastępczej
• ANC >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dl
• INR < 1,3 (lub < 3 na antykoagulantach)
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ triglicerydy na czczo =< 2,5 x GGN (w przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Wyjściowe badanie MUGA lub ECHO musi wykazywać LVEF >= dolna granica normy instytucjonalnej
• Stan wydajności ECOG =< 2

Kryteria wyłączenia:

• Czysty rak brodawkowaty i chromofobowy nerki, guzy z przewodów zbiorczych i rak z komórek przejściowych nie kwalifikują się
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem pan-HDAC lub mTOR
• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię opartą na przeciwciałach itp.)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację znacznego urazu w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku i którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych żadnej poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji w trakcie badania
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia badania lub w okresie badania; podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały atenuowane żywe szczepionki (przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej szczepionce przeciw polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu)
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:
• 1) Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub 4 według New York Heart Association
• 2) Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
• 3) Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes
• 4) Poważne upośledzenie funkcji płuc, zdefiniowane jako spirometria i DLCO, które wynosi 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub nasycenie O2, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym
• 5) Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo > 1,5 x GGN; przed rozpoczęciem terapii próbnej należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii
• 6) Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje
• 7) choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby; podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka; Testy HBV DNA i HCV RNA PCR są wymagane podczas badań przesiewowych u wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniu HBV/HCV
• Znana seropozytywność HIV
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń; przez cały czas trwania badania i przez 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku przez obie płci należy stosować odpowiednią antykoncepcję
• Osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń; jeśli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, muszą one być kontynuowane przez obie płcie podczas tego badania; hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem ewerolimusu
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus)
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus (ewerolimus) lub inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi
• Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, w trakcie badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Pacjenci otrzymujący obecnie silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4; pacjenci nie powinni rozpoczynać przyjmowania badanych leków przed upływem co najmniej 72 godzin od przyjęcia ostatniej dawki (lub dłużej, jak wskazano) inhibitora lub induktora