Panobinostat e Everolimus no tratamento de pacientes com câncer de células renais metastático ou irressecável que não respondem ao tratamento com malato de sunitinibe ou tosilato de sorafenibe

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de células renais metastático ou irressecável confirmado histologicamente
• Componente predominante de células claras é necessário
• Os pacientes devem ter doença metastática que progrediu durante ou dentro de 6 meses após a interrupção do tratamento com inibidores da tirosina quinase do receptor VEGFR
• Terapia prévia com bevacizumabe, interleucina 2 ou interferon alfa também é permitida
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados
• Albumina sérica >= 3g/dL
• AST/SGOT e ALT/SGPT =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina de 24 horas >= 50 ml/min
• Potássio sérico >= LIN
• Fósforo sérico >= LLN
• Cálcio total sérico (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado sérico >= LLN
• Magnésio sérico >= LIN
• TSH e T4 livre dentro dos limites da normalidade (WNL); os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano
• ANC >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hb > 9 g/dL
• INR < 1,3 (ou < 3 com anticoagulantes)
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN (no caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• MUGA ou ECO basal deve demonstrar LVEF >= o limite inferior do normal institucional
• Status de desempenho ECOG de =< 2

Critério de exclusão:

• Carcinoma de células renais papilífero e cromófobo puro, tumores do ducto coletor e carcinoma de células transicionais não são elegíveis
• Tratamento prévio com um inibidor pan-HDAC ou mTOR
• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.)
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte de lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo e que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso de o estudo
• Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor; corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo; o contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimo (Exemplos de vacinas vivas incluem vacinas contra influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY2a)
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele
• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:
• 1) Insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou 4 da New York Heart Association
• 2) Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento em estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
• 3) Uso concomitante de medicamentos com risco de causar torsades de pointes
• 4) Funções pulmonares gravemente prejudicadas, definidas como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação de O2 que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente
• 5) Diabetes não controlado definido por glicose sérica em jejum > 1,5 x LSN; o controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar a terapia experimental
• 6) Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
• 7) Doença hepática como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente; uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes; O teste de HBV DNA e HCV RNA PCR é necessário na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV
• Uma soropositividade conhecida para HIV
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade; contracepção adequada deve ser usada durante todo o estudo e por 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo por ambos os sexos
• Adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade; se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante todo o estudo por ambos os sexos; contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método de contracepção
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 14 dias antes da administração de everolimus
• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de mTOR (sirolimo, temsirolimo, everolimo)
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus (everolimus) ou outras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes
• Histórico de descumprimento de regimes médicos
• Paciente do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo
• Pacientes recebendo inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4; os pacientes não devem iniciar os medicamentos do estudo até pelo menos 72 horas após a última dose (ou mais, conforme indicado) do inibidor ou indutor