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血管紧张素受体阻断剂非马沙坦治疗主动脉瓣狭窄的随机试验（ALFA 试验） (ALFA)

2012年4月30日 更新者：Yong-Jin Kim、Seoul National University Hospital

血管紧张素受体阻滞剂非马沙坦对主动脉瓣狭窄患者的安全性和有效性

我们假设新一代 ARBs 非马沙坦将通过改变血流动力学因素和减少无症状中度至重度 AS 患者的不利 LV 重构来提高运动能力并降低 AS 的进展速度。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

主动脉瓣狭窄 (AS) 是一种常见的瓣膜疾病，影响 2% 至 4% 的 65 岁以上的成年人。 它是逐渐但持续进行的疾病，无症状期很长，但一旦出现症状，预后很差。

目前，治疗策略主要集中在主动脉瓣置换术 (AVR) 的密切监测和明智的时机上。 然而，并非所有患者都是矫正手术的合适人选，医疗发展的需求也在增加。 在 AS 的进展中提出了各种机制，最近的观察性研究表明，不仅是“磨损”的机械应力，而且活跃的炎症过程（如动脉粥样硬化）也可能促进 AS 的进展。 通过临床描述性研究，已知动脉粥样硬化危险因素，如高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟和代谢综合征可促进 AS 的进展。

肾素-血管紧张素系统（RAS）在 AS 早期被激活，促进左心室肥厚（LVH）、心肌纤维化和舒张功能障碍的发展。 降脂疗法和 RAS 阻断剂已成为减缓 AS 进展的潜在药物，但是，许多临床试验并未显示他汀类药物的一致有益效果。 8-10 由于担心增加压力梯度，RAS 阻滞剂被认为是相对禁忌症。 然而，AS 患者在开始时对 RAS 阻滞剂的耐受性良好，血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂的使用似乎为被认为有禁忌症（包括 AS）的患者带来长期生存益处。LV 压力超载、RAS 激活和随后的禁忌症不利的 LV 重构、心肌纤维化和 LV 功能障碍可能是延缓 AS 进展和提高运动能力甚至长期结果的潜在治疗目标。 已知包括 ACEI 或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 在内的 RAS 阻滞剂可改善高血压、充血性心力衰竭或心肌梗塞患者的运动能力和长期结果。

我们假设新一代 ARBs 非马沙坦将通过改变血流动力学因素和减少无症状中度至重度 AS 患者的不利 LV 重构来提高运动能力并降低 AS 的进展速度。

一项前瞻性、双盲、随机临床试验，招募了 20 至 75 岁的正常血压或高血压患者，这些患者因临床适应症需要超声心动图检查，通常包括已知的主动脉瓣狭窄或存在心脏杂音。 中度至重度主动脉瓣狭窄定义为连续波多普勒确定主动脉瓣射流峰值速度为 3.0 - 4.5 m/s 或平均压力梯度为 25 - 49 mmHg，或主动脉瓣面积为 0.76 - 1.5 cm2。 符合纳入标准但没有任何排除标准的患者将按 1:1 的比例随机分配至血管紧张素受体阻滞剂、非马沙坦或安慰剂组。 在 1 年入组期后，将对所有患者进行为期 1 年的随访。 心肺运动试验将在基线登记期和随访结束时进行。 超声心动图评估将以基线的固定间隔和 6 个月的间隔进行，直到研究结束。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

100

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 大韩民国
      • Gwangju、大韩民国、501-757
        • 招聘中
        • Chonnam University Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Kye Hun Kim, MD,PhD
      • Seoul、大韩民国、110-744
        • 招聘中
        • Seoul National University Hospital
        • 接触：
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
        • 副研究员：
          • Joo Myung Lee, MD
      • Seoul、大韩民国、135-710
        • 招聘中
        • Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sung-Ji Park, MD,PhD
      • Seoul、大韩民国、136-705
        • 招聘中
        • Korea University Anam Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Seong-Mi Park, MD,PhD
      • Seoul、大韩民国、136-705
        • 招聘中
        • Korea University Guro Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Seong Woo Han, MD,PhD
      • Seoul、大韩民国、705-717
        • 招聘中
        • Yonsei University Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Geu-Ru Hong, MD,PhD
    • Gyeonggi-do
      • Seongnam-si、Gyeonggi-do、大韩民国、463-707
        • 招聘中
        • Seoul National University Bundang Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Goo-Yeong Cho, MD,PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

20年 至 75年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 男女不限
  • 年龄：20-75岁
  • 中度至重度主动脉瓣狭窄定义为连续波多普勒确定峰值主动脉瓣射流速度为 3.0 - 4.5 m/s，平均压力梯度为 25 - 49 mmHg，或主动脉瓣面积为 0.76 - 1.5 cm2。
  • 将包括无症状的主动脉瓣狭窄患者，运动时出现静止或轻微呼吸困难（NYHA Fc ≤ I 或 II）。
  • 接受 ACEI 或 ARB 治疗高血压的患者将在 2 周清除期后入组。
  • SBP 120-140 mmHg 有或没有药物治疗，无论是否存在高血压。
  • 在使用 ACEI/ARB 以外的抗高血压药物控制血压后，BP > 140/90 mmHg 且有或没有药物治疗的患者将被纳入。
  • 能用跑步机进行适当心肺运动试验的患者。
  • 患者同意研究方案和临床、心肺运动测试和超声心动图随访的时间表，并提供知情的书面同意，经相应临床地点的适当机构审查委员会/伦理委员会批准。

排除标准：

  • 有症状的主动脉瓣狭窄：存在劳力性呼吸困难 (≥ NYHA Fc III)、心绞痛或晕厥
  • 非常严重的主动脉瓣狭窄，无论是否存在症状。 它被定义为主动脉瓣区域的临界狭窄≤ 0.75 cm2 伴有峰值主动脉射流速度 ≥ 4.5 m/s 或多普勒超声心动图平均经主动脉压力梯度 ≥ 50 mm Hg。
  • 未控制的 HTN（SBP > 160 或 DBP > 100），在 2 周清除期间没有 ACEI 或 ARBs 的患者中，这些患者被规定使用 ACEI 或 ARBs 治疗高血压。
  • 已知有冠状动脉疾病史（包括心肌梗塞）的患者，无论治疗如何（仅药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术）。
  • 研究期间计划进行心脏手术或计划进行重大非心脏手术。
  • 在过去 6 个月内中风或复苏后猝死。
  • 需要口服、静脉内或关节内皮质类固醇治疗的慢性疾病（允许使用局部或鼻腔皮质类固醇）。
  • 未经治疗的甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症，TSH 水平超过正常上限的 2 倍。
  • 在过去 3 年内诊断出癌症（浅表鳞状或基底细胞皮肤癌除外）或目前正在接受活动性癌症治疗。
  • 未采取适当避孕措施的有生育潜力的女性以及怀孕或哺乳的妇女。
  • 在筛选访视、身体检查、实验室测试或心电图中发现的任何临床显着异常，根据研究者的判断，这些异常将妨碍安全完成研究。
  • 充血性心力衰竭或左心室射血分数 < 50% 的证据。
  • 血清肌酐 > 2.0mg/dL 表现出明显的肾脏疾病
  • 肝脏疾病或胆道梗阻，或肝酶显着升高（ALT 或 AST > 正常上限的 3 倍）。
  • 有记录的双侧肾动脉狭窄或已知的 ACEI 或 ARB 禁忌症
  • 慢性阻塞性肺疾病或哮喘病史，在过去 6 个月内表现为 COPD 急性加重，或正在服用支气管扩张药，包括长效 β2 受体激动剂、抗胆碱能药或吸入类固醇。
  • 其他瓣膜病：中度或重度二尖瓣反流或二尖瓣狭窄，中度或重度主动脉瓣反流
  • 不能进行心肺运动试验的患者。
  • 不愿意或不能遵守本协议中描述的程序。
  • 被诊断患有半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症、葡萄糖或半乳糖吸收不良（安慰剂的主要成分）的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂组
安慰剂：含有乳酸盐水合物的胶囊，与非马沙坦的外观相同，将给予安慰剂组患者，每天一次。 与非马沙坦3期临床试验中使用的同种安慰剂药物将由Boryoung Pharmaceutical公司提供。 将使用与非马沙坦组相同的标准进行剂量滴定。 30mg 形式和 60mg 形式的安慰剂在形态上是相同的。
药品：安慰剂
安慰剂用于非马沙坦的 3 期临床试验（NCT00922480、NCT01135212 和 NCT01258673）。 本试验将使用 Boryoung 制药公司生产的相同安慰剂。 入组和随机化后，安慰剂组每天服用一粒胶囊。
其他名称：
  • 乳糖水合物
ACTIVE_COMPARATOR：非马沙坦

Fimasartan，初始剂量将从每天 30 毫克开始。 在入组后 12 个月的随访中，剂量滴定至每天 60 mg，目标血压为 120/80。

在后续收缩压超过 120 的情况下，将进行剂量从 30 毫克/天增加到 60 毫克/天。 如果随访收缩压低于 120，则在整个研究期间将维持 30mg/天的初始剂量。 如果出现低血压 (BP < 90/60)，将停用研究药物并将患者纳入安全性结果分析和意向治疗分析。 还将执行每个协议分析。 安慰剂的剂量将根据非马沙坦的血压标准进行相同的调整。
药品：非马沙坦

Fimasartan，初始剂量将从每天 30 毫克开始。 在入组后 12 个月的随访中，剂量滴定至每天 60 mg，目标血压为 120/80。

在后续收缩压超过 120 的情况下，将进行剂量从 30 毫克/天增加到 60 毫克/天。 如果随访收缩压低于 120，则在整个研究期间将维持 30mg/天的初始剂量。 如果出现低血压 (BP < 90/60)，将停用研究药物并将患者纳入安全性结果分析和意向治疗分析。 还将执行每个协议分析。 安慰剂的剂量将根据非马沙坦的血压标准进行相同的调整。

其他名称：
  • 非马沙坦（BR-A-657；CAS：247257-48-3；卡那布）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
心肺运动试验中VmaxO2的变化
大体时间：基线和 1 年
VmaxO2 从基线到 1 年随访的变化。 VmaxO2 定义为在症状受限的心肺运动测试的最后一分钟期间，连续 5 次呼吸的平均最高摄氧量。 对于每位患者，VamxO2 的变化计算为（1 年随访时的 VmaxO2）-（基线时的 VmaxO2）
基线和 1 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
超声心动图中主动脉射流峰值速度的变化
大体时间：基线和 1 年
多普勒超声心动图上主动脉射流峰值速度的变化定义为（1 年随访时主动脉射流峰值速度）-（基线时主动脉射流峰值速度）。
基线和 1 年
主动脉瓣平均压力梯度的变化
大体时间：基线和 1 年
从基线到研究结束的超声心动图测量的平均压力梯度的变化。
基线和 1 年
舒张功能 - LA 面积 (cm2)、E/E' 值
大体时间：基线和 1 年
从基线到研究结束，使用多普勒超声心动图测量的 LA 面积 (cm2)、E/E' 值的变化
基线和 1 年
左心室质量指数 (LVMI)
大体时间：基线和 1 年
LVMI 从基线到研究结束的变化。
基线和 1 年
主动脉瓣狭窄症状的发展
大体时间：基线和 1 年
出现主动脉瓣狭窄症状心绞痛、呼吸困难或晕厥
基线和 1 年
心力衰竭入院
大体时间：基线和 1 年
在 1 年的随访期间，因充血性心力衰竭入院将作为次要临床结果进行评估。
基线和 1 年
左心室功能障碍的发展（LVEF <50%）
大体时间：基线和 1 年
在随访期间，将评估超声心动图中 LV 功能障碍的发展。
基线和 1 年
主动脉瓣手术
大体时间：基线和 1 年
在 1 年的随访期间，将评估主动脉瓣手术的发生率。
基线和 1 年
心源性死亡包括心源性猝死
大体时间：基线和 1 年
心脏死亡
基线和 1 年
全因死亡
大体时间：基线和 1 年
全因死亡率
基线和 1 年
复合临床终点
大体时间：基线和 1 年

复合端点由以下部分组成：

出现主动脉瓣狭窄症状：心绞痛、呼吸困难或晕厥 因心力衰竭入院 出现左心室功能障碍 (LVEF <50%) 主动脉瓣手术 心源性死亡，包括心源性猝死（将单独收集） 全因死亡复合终点也将单独调查
基线和 1 年
6分钟步行距离
大体时间：基线和 1 年
从基线到 1 年随访的 6 分钟步行距离。 对于每位患者，6 分钟步行距离的变化计算为（1 年随访时的 6 分钟步行距离）-（基线时的 6 分钟步行距离）
基线和 1 年
安全端点
大体时间：基线和 1 年
  1. 出现症状性低血压（头晕、直立性低血压且 BP < 90/60）
  2. 出现明显的氮质血症（血清肌酐 > 2.0mg/dL）
  3. 不耐受或出现与研究药物相关的其他药物不良反应。
基线和 1 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Seoul National University Hospital

合作者

Samsung Medical Center
Chonnam National University Hospital
Korea University Anam Hospital
Seoul National University Bundang Hospital
Korea University Guro Hospital
Severance Hospital
Boryung Pharmaceutical Co., Ltd

调查人员

  • 学习椅：Yong-Jin Kim, MD,PhD、Seoul National University Hospital
  • 研究主任：Joo Myung Lee, MD、Seoul National University Hospital
  • 首席研究员：Sung-Ji Park, MD,PhD、Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
  • 首席研究员：Goo-Yeong Cho, MD,PhD、Seoul National University Bundang Hospital
  • 首席研究员：Seong-Mi Park、Korea University Anam Hospital
  • 首席研究员：Seong Woo Han、Korea University Guro Hospital
  • 首席研究员：Kye Hun Kim、Chonnam University Hospital
  • 首席研究员：Geu-Ru Hong、Yonsei University Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2012年4月1日

初级完成 (预期的)

2013年5月1日

研究完成 (预期的)

2014年12月1日

研究注册日期

首次提交

2012年4月29日

首先提交符合 QC 标准的

2012年4月29日

首次发布 (估计)

2012年5月1日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2012年5月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2012年4月30日

最后验证

2012年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCT16453143

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