Um estudo randomizado do bloqueador do receptor de angiotensina, Fimasartan, na estenose aórtica (ensaio ALFA) (ALFA)
Segurança e Eficácia do Bloqueador do Receptor da Angiotensina, Fimasartana, em Pacientes com Estenose Aórtica
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A estenose aórtica (EA) é um distúrbio valvular comum, afetando 2% a 4% dos adultos com mais de 65 anos. É uma doença gradual, mas constantemente progressiva, com uma longa fase assintomática, mas uma vez que os sintomas se desenvolvem, o prognóstico é ruim.
Atualmente, a estratégia de tratamento é focada principalmente no monitoramento vigilante e no momento criterioso da substituição da válvula aórtica (SVA). No entanto, nem todos os pacientes são candidatos adequados à cirurgia corretiva e as necessidades de desenvolvimento de tratamento médico são crescentes. Vários mecanismos foram sugeridos na progressão da EA e estudos observacionais recentes sugeriram que não apenas o estresse mecânico de "desgaste", mas também o processo inflamatório ativo, da mesma forma que a aterosclerose, podem contribuir para a progressão da EA. Por meio de estudos descritivos clínicos, sabe-se que fatores de risco ateroscleróticos, como hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia, obesidade, tabagismo e síndrome metabólica, facilitam a progressão da EA.
O sistema renina-angiotensina (SRA) é ativado em um estágio inicial da EA, promovendo o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda (HVE), fibrose miocárdica e disfunção diastólica. A terapia hipolipemiante e o bloqueio do SRA surgiram como tratamento médico potencial para retardar a progressão da EA, no entanto, muitos ensaios clínicos não mostraram efeito benéfico consistente das estatinas.8-10 Os bloqueadores do SRA são percebidos como contra-indicações relativas devido a preocupações com o aumento do gradiente de pressão. No entanto, pacientes com EA toleram bem o bloqueador de RAS no início e o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) parece conferir benefício de sobrevida a longo prazo em pacientes considerados como tendo uma contra-indicação incluindo EA. Sobrecarga de pressão do VE, ativação de RAS e subseqüente remodelação adversa do VE, fibrose miocárdica e disfunção do VE podem ser potenciais alvos terapêuticos para retardar a progressão da EA e melhorar a capacidade de exercício e até mesmo os resultados a longo prazo. Sabe-se que os bloqueadores do SRA, incluindo IECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA), melhoram a capacidade de exercício e o resultado a longo prazo em pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio.
Nossa hipótese é que o fimasartan, um BRA de nova geração, melhoraria a capacidade de exercício e diminuiria a taxa de progressão da EA, modificando os fatores hemodinâmicos e reduzindo favoravelmente o remodelamento adverso do VE em pacientes com EA moderada a grave assintomática.
Ensaio clínico prospectivo, duplo-cego, randomizado com inscrição de pacientes normotensos ou hipertensos de 20 a 75 anos que necessitam de ecocardiografia para uma indicação clínica, que geralmente consiste em estenose aórtica conhecida ou presença de sopro cardíaco. A estenose aórtica moderada a grave será definida como uma velocidade de pico do jato da válvula aórtica determinada por Doppler de onda contínua de 3,0 - 4,5 m/s ou gradiente de pressão médio de 25 - 49 mmHg ou área da válvula aórtica de 0,76 - 1,5 cm2. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão sem qualquer critério de exclusão serão randomizados 1:1 para bloqueador do receptor de angiotensina, Fimasartan ou placebo. Após o período de inscrição de 1 ano, todos os pacientes serão acompanhados por 1 ano. O teste de exercício cardiopulmonar será realizado no período inicial de inscrição e no final do acompanhamento. A avaliação ecocardiográfica será realizada em intervalo regular da linha de base e intervalo de 6 meses até o final do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Gwangju, Republica da Coréia, 501-757
- Recrutamento
- Chonnam University Hospital
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Contato:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
- E-mail: christiankyehun@hanmail.net
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Investigador principal:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
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Seoul, Republica da Coréia, 110-744
- Recrutamento
- Seoul National University Hospital
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Contato:
- Yong-Jin Kim, MD,PhD
- Número de telefone: 82-10-3782-9382
- E-mail: kimdamas@snu.ac.kr
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Contato:
- Joo Myung Lee, MD
- Número de telefone: 82-11-9884-8439
- E-mail: drone80@hanmail.net
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Subinvestigador:
- Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
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Subinvestigador:
- Joo Myung Lee, MD
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Seoul, Republica da Coréia, 135-710
- Recrutamento
- Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
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Contato:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
- E-mail: tyche.park@gmail.com
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Investigador principal:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
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Seoul, Republica da Coréia, 136-705
- Recrutamento
- Korea University Anam Hospital
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Contato:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
- E-mail: smparkmd@korea.ac.kr
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Investigador principal:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
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Seoul, Republica da Coréia, 136-705
- Recrutamento
- Korea University Guro Hospital
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Contato:
- Seong Woo Han, MD,PhD
- E-mail: hansw29@gmail.com
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Investigador principal:
- Seong Woo Han, MD,PhD
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Seoul, Republica da Coréia, 705-717
- Recrutamento
- Yonsei University Hospital
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Contato:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
- E-mail: grhong@ynu.ac.kr
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Investigador principal:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
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Gyeonggi-do
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Seongnam-si, Gyeonggi-do, Republica da Coréia, 463-707
- Recrutamento
- Seoul National University Bundang Hospital
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Contato:
- Goo-Yeong Cho
- E-mail: cardioch@snu.ac.kr
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Investigador principal:
- Goo-Yeong Cho, MD,PhD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Macho ou fêmea
- Idade: 20-75 anos
- Estenose aórtica moderada a grave definida como um Doppler de onda contínua determinou a velocidade máxima do jato da válvula aórtica de 3,0 - 4,5 m/s, gradiente de pressão médio de 25 - 49 mmHg ou área da válvula aórtica de 0,76 - 1,5 cm2.
- Serão incluídos pacientes assintomáticos com estenose aórtica, estacionários ou com dispnéia mínima aos esforços (NYHA Fc ≤ I ou II).
- Os pacientes que receberam IECAs ou BRAs prescritos para o tratamento da hipertensão serão inscritos após um período de wash-out de 2 semanas.
- PAS 120-140 mmHg com ou sem medicação independente da presença ou não de hipertensão.
- Pacientes com PA > 140/90 mmHg com ou sem medicação serão incluídos após o controle da PA com medicação anti-hipertensiva diferente de IECA/BRA.
- Pacientes capazes de realizar teste de exercício cardiopulmonar adequado em esteira.
- O paciente concorda com o protocolo do estudo e o cronograma do teste de exercício cardiopulmonar clínico e acompanhamento ecocardiográfico, e fornece consentimento informado por escrito, conforme aprovado pelo Comitê de Ética/Conselho de Revisão Institucional apropriado do respectivo centro clínico.
Critério de exclusão:
- Estenose aórtica sintomática: presença de dispneia de esforço (≥ NYHA Fc III), angina ou síncope
- Estenose aórtica muito grave, independentemente da presença de sintomas. Foi definida como uma estenose crítica na área da válvula aórtica ≤ 0,75 cm2 acompanhada por um pico de velocidade do jato aórtico ≥4,5 m/s ou um gradiente médio de pressão transaórtica ≥50 mm Hg na ecocardiografia Doppler.
- Hipertensão não controlada (PAS > 160 ou PAD >100) sem IECA ou BRA durante período de wash out de 2 semanas em pacientes que receberam IECA ou BRA prescritos para tratamento da hipertensão.
- Pacientes com história conhecida de doença arterial coronariana, incluindo infarto do miocárdio, independente do tratamento (somente medicamentoso, intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio).
- Cirurgia cardíaca planejada ou cirurgia não cardíaca importante planejada dentro do período do estudo.
- AVC ou morte súbita ressuscitada nos últimos 6 meses.
- Doença crônica que requer tratamento com corticosteroides orais, intravenosos ou intra-articulares (o uso de corticosteroides tópicos ou nasais é permitido).
- Hipertireoidismo não tratado ou hipotireoidismo com níveis de TSH mais de 2 vezes o limite superior do normal.
- Um diagnóstico de câncer (exceto escamoso superficial ou câncer de pele basocelular) nos últimos 3 anos ou tratamento atual para o câncer ativo.
- Mulheres com potencial para engravidar que não usam métodos contraceptivos adequados e mulheres grávidas ou amamentando.
- Qualquer anormalidade clinicamente significativa identificada na visita de triagem, exame físico, testes laboratoriais ou eletrocardiograma que, no julgamento do investigador, impediria a conclusão segura do estudo.
- Evidência de insuficiência cardíaca congestiva ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%.
- Doença renal significativa manifestada por creatinina sérica > 2,0mg/dL
- Doença hepática ou obstrução do trato biliar, ou elevação significativa das enzimas hepáticas (ALT ou AST > 3 vezes o limite superior do normal).
- Estenose da artéria renal bilateral documentada ou contraindicação conhecida de IECA ou BRA
- História de doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma manifestada por agravamento agudo da DPOC nos últimos 6 meses, ou uso atual de broncodilatadores, incluindo beta2-agonista de ação prolongada, anticolinérgicos ou esteroides inalatórios.
- Outra doença valvular: regurgitação mitral moderada ou grave ou estenose mitral, regurgitação aórtica moderada ou grave
- Pacientes incapazes de realizar o teste de exercício cardiopulmonar.
- Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos descritos neste protocolo.
- Paciente que foi diagnosticado com intolerância à galactose, deficiência de lactase, má absorção de glicose ou galactose, que é o principal ingrediente do placebo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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PLACEBO_COMPARATOR: Braço placebo
Placebo: A cápsula que contém hidrato de lactato, de aparência idêntica ao fimasartan, será administrada ao paciente do grupo placebo, uma vez ao dia.
O mesmo medicamento placebo que foi usado no ensaio clínico de fase 3 do fimasartan será fornecido pela empresa Boryoung Phamaceutical.
A titulação da dose será feita com os mesmos critérios do grupo do fimasartan.
A forma de 30 mg e a forma de 60 mg de placebo serão idênticas em sua morfologia.
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O placebo foi usado no ensaio clínico de fase 3 do fimasartan (NCT00922480, NCT01135212 e NCT01258673).
O mesmo placebo, fabricado pela empresa farmacêutica Boryoung, será usado neste estudo.
Após a inscrição e randomização, o placebo será administrado uma cápsula uma vez ao dia no grupo placebo.
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Fimasartana
Fimasartan, a dose inicial será iniciada com 30mg por dia. Aos 12 meses de acompanhamento após a inscrição, a titulação da dose até 60 mg por dia será feita com pressão arterial alvo de 120/80. O escalonamento da dose de 30mg/dia para 60mg/dia será realizado caso a pressão arterial sistólica de acompanhamento seja superior a 120. Se a pressão arterial sistólica de acompanhamento for inferior a 120, a dose inicial de 30 mg/dia será mantida durante toda a duração do estudo. Se hipotensão (PA < 90/60) for desenvolvida, a medicação do estudo será descontinuada e o paciente será incluído na análise do resultado de segurança e na análise da intenção de tratar. A análise por protocolo também será realizada. A dose de placebo será ajustada de forma idêntica, de acordo com os critérios de pressão arterial do fimasartan. |
Fimasartan, a dose inicial será iniciada com 30mg por dia. Aos 12 meses de acompanhamento após a inscrição, a titulação da dose até 60 mg por dia será feita com pressão arterial alvo de 120/80. O escalonamento da dose de 30mg/dia para 60mg/dia será realizado caso a pressão arterial sistólica de acompanhamento seja superior a 120. Se a pressão arterial sistólica de acompanhamento for inferior a 120, a dose inicial de 30 mg/dia será mantida durante toda a duração do estudo. Se hipotensão (PA < 90/60) for desenvolvida, a medicação do estudo será descontinuada e o paciente será incluído na análise do resultado de segurança e na análise da intenção de tratar. A análise por protocolo também será realizada. A dose de placebo será ajustada de forma idêntica, de acordo com os critérios de pressão arterial do fimasartan.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração do VmaxO2 no Teste de Esforço Cardiopulmonar
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Mudança de VmaxO2 desde o início até 1 ano de acompanhamento.
O VmaxO2 é definido como o maior consumo de oxigênio, calculado em média em 5 respirações consecutivas, durante o último minuto do teste de exercício cardiopulmonar limitado por sintomas.
Para cada paciente, a alteração em VamxO2 é calculada como (VmaxO2 em 1 ano de acompanhamento) - (VmaxO2 na linha de base)
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Linha de base e 1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração do pico de velocidade do jato aórtico na ecocardiografia
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Alteração da velocidade máxima do jato aórtico, definida como (velocidade máxima do jato aórtico no seguimento de 1 ano) - (velocidade máxima do jato aórtico na linha de base) na ecocardiografia Doppler.
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Linha de base e 1 ano
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Mudança do gradiente médio de pressão através da válvula aórtica
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Alteração do gradiente de pressão médio que será medido na ecocardiografia desde o início até o final do estudo.
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Linha de base e 1 ano
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Função diastólica - área AE (cm2), valor E/E'
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Alteração da área do AE (cm2), valor E/E' medido com ecocardiografia Doppler desde o início até o final do estudo
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Linha de base e 1 ano
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Índice de massa ventricular esquerda (IMVE)
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Mudança de LVMI desde a linha de base até o final do estudo.
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Linha de base e 1 ano
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Desenvolvimento de sintomas de estenose aórtica
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Desenvolvimento de sintomas de estenose aórtica angina, dispneia ou síncope
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Linha de base e 1 ano
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Admissão por Insuficiência Cardíaca
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Durante 1 ano de seguimento, a internação por insuficiência cardíaca congestiva será avaliada como desfecho clínico secundário.
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Linha de base e 1 ano
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Desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda (FEVE <50%)
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Durante o seguimento, será avaliado o desenvolvimento de disfunção de VE na ecocardiografia.
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Linha de base e 1 ano
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Cirurgia da válvula aórtica
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Durante 1 ano de seguimento, será avaliada a incidência de cirurgia da válvula aórtica.
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Linha de base e 1 ano
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Morte cardíaca incluindo morte súbita cardíaca
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Morte cardíaca
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Linha de base e 1 ano
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Morte por todas as causas
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Mortalidade por todas as causas
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Linha de base e 1 ano
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Ponto Final Clínico Composto
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Endpoint composto, que consiste no seguinte: Desenvolvimento de sintoma de estenose aórtica: angina, dispneia ou síncope Admissão por insuficiência cardíaca Desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda (FEVE <50%) Cirurgia da válvula aórtica Morte cardíaca incluindo morte súbita cardíaca (será coletada separadamente) Morte por todas as causas Componentes individuais de endpoint composto será investigado separadamente também |
Linha de base e 1 ano
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6 minutos a pé
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Distância de caminhada de 6 minutos desde o início até o acompanhamento de 1 ano.
Para cada paciente, a mudança na distância de caminhada de 6 minutos é calculada como (distância de caminhada de 6 minutos em 1 ano de acompanhamento) - (distância de caminhada de 6 minutos na linha de base)
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Linha de base e 1 ano
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Ponto final de segurança
Prazo: Linha de base e 1 ano
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Linha de base e 1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Yong-Jin Kim, MD,PhD, Seoul National University Hospital
- Diretor de estudo: Joo Myung Lee, MD, Seoul National University Hospital
- Investigador principal: Sung-Ji Park, MD,PhD, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
- Investigador principal: Goo-Yeong Cho, MD,PhD, Seoul National University Bundang Hospital
- Investigador principal: Seong-Mi Park, Korea University Anam Hospital
- Investigador principal: Seong Woo Han, Korea University Guro Hospital
- Investigador principal: Kye Hun Kim, Chonnam University Hospital
- Investigador principal: Geu-Ru Hong, Yonsei University Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NCT16453143
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