Рандомизированное исследование блокатора рецепторов ангиотензина, фимасартана, при аортальном стенозе (испытание ALFA) (ALFA)
Безопасность и эффективность блокатора рецепторов ангиотензина фимасартана у пациентов с аортальным стенозом
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Аортальный стеноз (АС) является распространенным заболеванием клапанов, поражающим от 2% до 4% взрослых старше 65 лет. Это постепенное, но постоянно прогрессирующее заболевание с длительной бессимптомной фазой, но как только появляются симптомы, прогноз становится неблагоприятным.
В настоящее время стратегия лечения сосредоточена в основном на тщательном мониторинге и разумном выборе времени замены аортального клапана (ПАК). Однако не все пациенты являются подходящим кандидатом на корректирующую хирургию, и потребности в развитии медикаментозного лечения возрастают. Были предложены различные механизмы прогрессирования АС, и недавние обсервационные исследования показали, что не только механический стресс «износа», но и активный воспалительный процесс, подобно атеросклерозу, могут способствовать прогрессированию АС. Благодаря клиническим описательным исследованиям было известно, что факторы риска атеросклероза, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение, курение и метаболический синдром, способствуют прогрессированию АС.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) активируется на ранней стадии АС, способствуя развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), фиброза миокарда и диастолической дисфункции. Гиполипидемическая терапия и блокада РАС стали потенциальным лекарственным средством для замедления прогрессирования АС, однако многие клинические испытания не показали последовательного положительного эффекта статинов.8-10 Блокаторы РАС воспринимаются как относительное противопоказание из-за опасений по поводу увеличения градиента давления. Тем не менее, пациенты с АС хорошо переносят блокатор РАС в начале лечения, а использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), по-видимому, улучшает долгосрочную выживаемость пациентов с противопоказаниями, включая АС. Перегрузка давлением ЛЖ, активация РАС и последующие неблагоприятное ремоделирование ЛЖ, фиброз миокарда и дисфункция ЛЖ могут стать потенциальными терапевтическими мишенями для замедления прогрессирования АС и улучшения переносимости физических нагрузок и даже долгосрочных результатов. Известно, что блокаторы РАС, включая иАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), улучшают толерантность к физической нагрузке и долгосрочные результаты у пациентов с артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда.
Мы предположили, что фимасартан, БРА нового поколения, улучшит толерантность к физической нагрузке и снизит скорость прогрессирования АС за счет модификации гемодинамических факторов и благоприятного снижения неблагоприятного ремоделирования ЛЖ у пациентов с бессимптомным АС средней и тяжелой степени.
Проспективное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с нормальным или артериальным давлением в возрасте от 20 до 75 лет, которым требуется эхокардиография по клиническим показаниям, обычно состоящим из известного аортального стеноза или наличия сердечного шума. Аортальный стеноз от умеренного до тяжелого определяется как непрерывная допплеровская пиковая скорость потока аортального клапана 3,0–4,5 м/с или средний градиент давления 25–49 мм рт.ст. или площадь аортального клапана 0,76–1,5 см2. Пациенты, отвечающие критериям включения без каких-либо критериев исключения, будут рандомизированы в соотношении 1:1 для приема блокатора ангиотензиновых рецепторов, фимасартана или плацебо. После 1-летнего периода регистрации все пациенты будут наблюдаться в течение 1 года. Кардиопульмональный нагрузочный тест будет проводиться в начале периода регистрации и в конце последующего наблюдения. Эхокардиографическая оценка будет проводиться с регулярными интервалами от исходного уровня и с интервалом в 6 месяцев до конца исследования.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Gwangju, Корея, Республика, 501-757
- Рекрутинг
- Chonnam University Hospital
-
Контакт:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
- Электронная почта: christiankyehun@hanmail.net
-
Главный следователь:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
-
Seoul, Корея, Республика, 110-744
- Рекрутинг
- Seoul National University Hospital
-
Контакт:
- Yong-Jin Kim, MD,PhD
- Номер телефона: 82-10-3782-9382
- Электронная почта: kimdamas@snu.ac.kr
-
Контакт:
- Joo Myung Lee, MD
- Номер телефона: 82-11-9884-8439
- Электронная почта: drone80@hanmail.net
-
Младший исследователь:
- Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
-
Младший исследователь:
- Joo Myung Lee, MD
-
Seoul, Корея, Республика, 135-710
- Рекрутинг
- Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
-
Контакт:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
- Электронная почта: tyche.park@gmail.com
-
Главный следователь:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
-
Seoul, Корея, Республика, 136-705
- Рекрутинг
- Korea University Anam Hospital
-
Контакт:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
- Электронная почта: smparkmd@korea.ac.kr
-
Главный следователь:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
-
Seoul, Корея, Республика, 136-705
- Рекрутинг
- Korea University Guro Hospital
-
Контакт:
- Seong Woo Han, MD,PhD
- Электронная почта: hansw29@gmail.com
-
Главный следователь:
- Seong Woo Han, MD,PhD
-
Seoul, Корея, Республика, 705-717
- Рекрутинг
- Yonsei University Hospital
-
Контакт:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
- Электронная почта: grhong@ynu.ac.kr
-
Главный следователь:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
-
-
Gyeonggi-do
-
Seongnam-si, Gyeonggi-do, Корея, Республика, 463-707
- Рекрутинг
- Seoul National University Bundang Hospital
-
Контакт:
- Goo-Yeong Cho
- Электронная почта: cardioch@snu.ac.kr
-
Главный следователь:
- Goo-Yeong Cho, MD,PhD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Мужчина или женщина
- Возраст: 20-75 лет
- Аортальный стеноз от умеренного до тяжелого определяется как непрерывная допплеровская волна, определяемая пиковой скоростью струи аортального клапана 3,0–4,5 м/с, средним градиентом давления 25–49 мм рт.ст. или площадью аортального клапана 0,76–1,5 см2.
- Будут включены пациенты с бессимптомным аортальным стенозом, стационарной или минимальной одышкой при физической нагрузке (NYHA Fc ≤ I или II).
- Пациенты, которым были назначены иАПФ или БРА для лечения артериальной гипертензии, будут включены в исследование после 2-недельного периода вымывания.
- САД 120-140 мм рт.ст. с медикаментозным лечением или без него, независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.
- Пациенты с АД > 140/90 мм рт. ст. с медикаментами или без них будут включены после того, как их АД будет контролироваться с помощью антигипертензивных препаратов, отличных от ИАПФ/БРА.
- Пациенты, способные выполнить соответствующий кардиопульмональный нагрузочный тест на беговой дорожке.
- Пациент соглашается с протоколом исследования и графиком клинического, сердечно-легочного нагрузочного теста и последующего эхокардиографического наблюдения и предоставляет информированное письменное согласие, одобренное соответствующим институциональным наблюдательным советом/этическим комитетом соответствующего клинического центра.
Критерий исключения:
- Симптоматический аортальный стеноз: наличие одышки при физической нагрузке (≥ NYHA Fc III), стенокардии или обморока.
- Очень тяжелый аортальный стеноз независимо от наличия симптомов. Его определяли как критический стеноз в области аортального клапана площадью ≤ 0,75 см2, сопровождающийся пиковой скоростью аортальной струи ≥4,5 м/с или средним трансаортальным градиентом давления ≥50 мм рт.ст. по данным допплерэхокардиографии.
- Неконтролируемая АГ (САД > 160 или ДАД > 100) без иАПФ или БРА в течение 2-недельного периода вымывания у пациентов, которым для лечения артериальной гипертензии были назначены иАПФ или БРА.
- Пациенты с известной историей ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда, независимо от лечения (только медикаментозное, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование).
- Запланированная операция на сердце или запланированная серьезная внесердечная операция в течение периода исследования.
- Инсульт или реанимация, внезапная смерть в течение последних 6 мес.
- Хроническое заболевание, требующее лечения пероральными, внутривенными или внутрисуставными кортикостероидами (допускается использование местных или назальных кортикостероидов).
- Нелеченый гипертиреоз или гипотиреоз с уровнем ТТГ, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 2 раза.
- Диагноз рака (кроме поверхностного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи) за последние 3 года или текущее лечение активного рака.
- Женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции, а также беременным или кормящим женщинам.
- Любое клинически значимое отклонение, выявленное во время скринингового визита, физического осмотра, лабораторных анализов или электрокардиограммы, которое, по мнению исследователя, может помешать безопасному завершению исследования.
- Признаки застойной сердечной недостаточности или фракция выброса левого желудочка < 50%.
- Значительное заболевание почек, проявляющееся уровнем креатинина в сыворотке > 2,0 мг/дл.
- Заболевание печени или обструкция желчевыводящих путей или значительное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).
- Документально подтвержденный двусторонний стеноз почечных артерий или известные противопоказания к ИАПФ или БРА
- Хроническая обструктивная болезнь легких или астма в анамнезе, проявляющаяся острым обострением ХОБЛ в течение последних 6 месяцев, или прием в настоящее время бронходилататоров, включая бета2-агонисты длительного действия, антихолинергические средства или ингаляционные стероиды.
- Другие пороки клапанов: умеренная или тяжелая митральная недостаточность или митральный стеноз, умеренная или тяжелая аортальная недостаточность
- Пациенты, которые не могут выполнить кардиопульмональный нагрузочный тест.
- Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, описанные в этом протоколе.
- Пациенты с диагностированной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, мальабсорбцией глюкозы или галактозы, которая является основным ингредиентом плацебо.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Плацебо Рука
Плацебо: капсула, содержащая гидрат лактата, идентичный фимасартану, будет вводиться пациенту из группы плацебо один раз в день.
Тот же плацебо-препарат, который использовался в фазе 3 клинических испытаний фимасартана, будет предоставлен компанией Boryoung Phamaceutical.
Титрование дозы будет проводиться по тем же критериям, что и группа фимасартана.
Форма 30 мг и форма 60 мг плацебо будут идентичны по своей морфологии.
|
Плацебо использовалось в фазе 3 клинических испытаний фимасартана (NCT00922480, NCT01135212 и NCT01258673).
В этом испытании будет использоваться то же плацебо, которое производит фармацевтическая компания Boryoung.
После регистрации и рандомизации плацебо будет приниматься по одной капсуле один раз в день в группе плацебо.
Другие имена:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Фимасартан
Фимасартан, начальная доза будет начинаться с 30 мг в день. Через 12 месяцев наблюдения после включения в исследование будет проведено титрование дозы до 60 мг в сутки с целевым артериальным давлением 120/80. Повышение дозы с 30 мг/сут до 60 мг/сут проводится в случае, если последующее систолическое артериальное давление превышает 120. Если последующее систолическое артериальное давление ниже 120, начальная доза 30 мг/сут будет поддерживаться на протяжении всего исследования. Если развивается гипотензия (АД < 90/60), прием исследуемого препарата будет прекращен, и пациент будет включен в анализ результатов безопасности и анализ намерения лечить. Также будет проводиться анализ по протоколу. Доза плацебо будет корректироваться идентично в соответствии с критериями артериального давления фимасартана. |
Фимасартан, начальная доза будет начинаться с 30 мг в день. Через 12 месяцев наблюдения после включения в исследование будет проведено титрование дозы до 60 мг в сутки с целевым артериальным давлением 120/80. Повышение дозы с 30 мг/сут до 60 мг/сут проводится в случае, если последующее систолическое артериальное давление превышает 120. Если последующее систолическое артериальное давление ниже 120, начальная доза 30 мг/сут будет поддерживаться на протяжении всего исследования. Если развивается гипотензия (АД < 90/60), прием исследуемого препарата будет прекращен, и пациент будет включен в анализ результатов безопасности и анализ намерения лечить. Также будет проводиться анализ по протоколу. Доза плацебо будет корректироваться идентично в соответствии с критериями артериального давления фимасартана.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение VmaxO2 в сердечно-легочной нагрузочной пробе
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Изменение VmaxO2 от исходного до 1 года наблюдения.
VmaxO2 определяется как максимальное поглощение кислорода, усредненное по 5 последовательным вдохам, в течение последней минуты сердечно-легочной пробы с ограниченной симптоматикой.
Для каждого пациента изменение VamxO2 рассчитывается как (VmaxO2 через 1 год наблюдения) - (VmaxO2 на исходном уровне)
|
Исходный уровень и 1 год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение пиковой скорости струи аорты при эхокардиографии
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Изменение пиковой скорости аортальной струи, определяемое как (пиковая аортальная скорость через 1 год наблюдения) - (пиковая аортальная скорость на исходном уровне) при допплерэхокардиографии.
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Изменение среднего градиента давления на аортальном клапане
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Изменение среднего градиента давления, которое будет измеряться при эхокардиографии, от исходного уровня до конца исследования.
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Диастолическая функция - площадь ЛП (см2), величина E/E'
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Изменение площади ЛП (см2), значения E/E', измеренного с помощью допплерэхокардиографии, от исходного уровня до конца исследования
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Индекс массы левого желудочка (ИММЛЖ)
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Изменение ИММЛЖ от исходного уровня к концу исследования.
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Развитие симптомов аортального стеноза
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Развитие симптомов аортального стеноза стенокардия, одышка или обмороки
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
В течение 1 года наблюдения госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности будет оцениваться как вторичный клинический исход.
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Развитие дисфункции левого желудочка (ФВ ЛЖ <50%)
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Во время наблюдения будет оцениваться развитие дисфункции ЛЖ по данным эхокардиографии.
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Хирургия аортального клапана
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
В течение 1 года наблюдения будет оцениваться частота операций на аортальном клапане.
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Сердечная смерть, включая внезапную сердечную смерть
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Сердечная смерть
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Смерть от всех причин
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Смертность от всех причин
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Составная клиническая конечная точка
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
Составная конечная точка, состоящая из следующего: Развитие симптома аортального стеноза: стенокардия, одышка или обмороки. Госпитализация по поводу сердечной недостаточности. составная конечная точка также будет исследована отдельно |
Исходный уровень и 1 год
|
|
6 минут пешком
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
6 минут ходьбы от исходного уровня до 1 года наблюдения.
Для каждого пациента изменение 6-минутной ходьбы рассчитывается как (6-минутная прогулка через 1 год наблюдения) - (6-минутная прогулка на исходном уровне).
|
Исходный уровень и 1 год
|
|
Конечная точка безопасности
Временное ограничение: Исходный уровень и 1 год
|
|
Исходный уровень и 1 год
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Yong-Jin Kim, MD,PhD, Seoul National University Hospital
- Директор по исследованиям: Joo Myung Lee, MD, Seoul National University Hospital
- Главный следователь: Sung-Ji Park, MD,PhD, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
- Главный следователь: Goo-Yeong Cho, MD,PhD, Seoul National University Bundang Hospital
- Главный следователь: Seong-Mi Park, Korea University Anam Hospital
- Главный следователь: Seong Woo Han, Korea University Guro Hospital
- Главный следователь: Kye Hun Kim, Chonnam University Hospital
- Главный следователь: Geu-Ru Hong, Yonsei University Hospital
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)
Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- NCT16453143
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .