Un ensayo aleatorizado del bloqueador del receptor de angiotensina, fimasartán, en la estenosis aórtica (ensayo ALFA) (ALFA)
Seguridad y eficacia del bloqueador del receptor de angiotensina, fimasartán, en pacientes con estenosis aórtica
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La estenosis aórtica (EA) es un trastorno valvular común que afecta del 2% al 4% de los adultos mayores de 65 años. Es una enfermedad de progresión gradual pero constante, con una larga fase asintomática, pero una vez que se desarrollan los síntomas, el pronóstico es malo.
En la actualidad, la estrategia de tratamiento se centra principalmente en la vigilancia cuidadosa y el momento oportuno del reemplazo de la válvula aórtica (AVR). Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos adecuados para la cirugía correctiva y las necesidades de desarrollo de tratamientos médicos son cada vez mayores. Se han sugerido varios mecanismos en la progresión de la EA y estudios observacionales recientes sugirieron que no solo el estrés mecánico del "desgaste" sino también el proceso inflamatorio activo, así como la aterosclerosis, pueden contribuir a la progresión de la EA. A través de estudios clínicos descriptivos, se sabe que los factores de riesgo ateroscleróticos, como la hipertensión, la diabetes mellitus, la dislipidemia, la obesidad, el tabaquismo y el síndrome metabólico, facilitan la progresión de la EA.
El sistema renina-angiotensina (RAS) se activa en una etapa temprana de la EA, promoviendo el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), fibrosis miocárdica y disfunción diastólica. La terapia de reducción de lípidos y el bloqueo de RAS han surgido como tratamientos médicos potenciales para retrasar la progresión de la EA; sin embargo, muchos ensayos clínicos no mostraron un efecto beneficioso constante de las estatinas.8-10 Los bloqueadores de RAS se perciben como una contraindicación relativa debido a las preocupaciones sobre el aumento del gradiente de presión. Sin embargo, los pacientes con EA toleran bien el bloqueador del RAS al inicio y el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) parece conferir un beneficio de supervivencia a largo plazo en pacientes que se considera que tienen una contraindicación, incluida la EA. la remodelación adversa del VI, la fibrosis miocárdica y la disfunción del VI pueden ser objetivos terapéuticos potenciales para retrasar la progresión de la EA y mejorar la capacidad de ejercicio e incluso los resultados a largo plazo. Se sabe que los bloqueadores de RAS, incluidos los IECA o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB), mejoran la capacidad de ejercicio y el resultado a largo plazo en pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio.
Presumimos que fimasartán, un ARB de nueva generación, mejoraría la capacidad de ejercicio y disminuiría la tasa de progresión de la EA al modificar los factores hemodinámicos y reducir favorablemente la remodelación adversa del VI en pacientes con EA asintomática de moderada a grave.
Ensayo clínico prospectivo, doble ciego, aleatorizado con inclusión de pacientes normotensos o hipertensos de 20 a 75 años de edad que requieren ecocardiografía por una indicación clínica, que generalmente consiste en estenosis aórtica conocida o presencia de soplo cardíaco. La estenosis aórtica de moderada a grave se definirá como una velocidad máxima del chorro de la válvula aórtica determinada por Doppler de onda continua de 3,0 - 4,5 m/s o un gradiente de presión medio de 25 - 49 mmHg, o un área de la válvula aórtica de 0,76 - 1,5 cm2. Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión sin ningún criterio de exclusión serán aleatorizados 1:1 a un bloqueador del receptor de angiotensina, fimasartán o placebo. Después del período de inscripción de 1 año, todos los pacientes serán seguidos durante 1 año. La prueba de ejercicio cardiopulmonar se realizará al inicio del período de inscripción y al final del seguimiento. La evaluación ecocardiográfica se realizará a intervalos regulares desde el inicio y cada 6 meses hasta el final del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Yong-Jin Kim, MD, PhD
- Número de teléfono: 82-010-3782-9382
- Correo electrónico: kimdamas@snu.ac.kr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Joo Myung Lee, MD
- Número de teléfono: 82-011-9884-8439
- Correo electrónico: drone80@hanmail.net
Ubicaciones de estudio
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Gwangju, Corea, república de, 501-757
- Reclutamiento
- Chonnam University Hospital
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Contacto:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
- Correo electrónico: christiankyehun@hanmail.net
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Investigador principal:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
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Seoul, Corea, república de, 110-744
- Reclutamiento
- Seoul National University Hospital
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Contacto:
- Yong-Jin Kim, MD,PhD
- Número de teléfono: 82-10-3782-9382
- Correo electrónico: kimdamas@snu.ac.kr
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Contacto:
- Joo Myung Lee, MD
- Número de teléfono: 82-11-9884-8439
- Correo electrónico: drone80@hanmail.net
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Sub-Investigador:
- Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
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Sub-Investigador:
- Joo Myung Lee, MD
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Seoul, Corea, república de, 135-710
- Reclutamiento
- Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
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Contacto:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
- Correo electrónico: tyche.park@gmail.com
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Investigador principal:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
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Seoul, Corea, república de, 136-705
- Reclutamiento
- Korea University Anam Hospital
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Contacto:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
- Correo electrónico: smparkmd@korea.ac.kr
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Investigador principal:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
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Seoul, Corea, república de, 136-705
- Reclutamiento
- Korea University Guro Hospital
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Contacto:
- Seong Woo Han, MD,PhD
- Correo electrónico: hansw29@gmail.com
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Investigador principal:
- Seong Woo Han, MD,PhD
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Seoul, Corea, república de, 705-717
- Reclutamiento
- Yonsei University Hospital
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Contacto:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
- Correo electrónico: grhong@ynu.ac.kr
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Investigador principal:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
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Gyeonggi-do
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Seongnam-si, Gyeonggi-do, Corea, república de, 463-707
- Reclutamiento
- Seoul National University Bundang Hospital
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Contacto:
- Goo-Yeong Cho
- Correo electrónico: cardioch@snu.ac.kr
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Investigador principal:
- Goo-Yeong Cho, MD,PhD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Masculino o femenino
- Edad: 20-75 años
- Estenosis aórtica de moderada a grave definida como una velocidad máxima del chorro de la válvula aórtica determinada por Doppler de onda continua de 3,0 a 4,5 m/s, un gradiente de presión medio de 25 a 49 mmHg o un área de la válvula aórtica de 0,76 a 1,5 cm2.
- Se incluirán pacientes asintomáticos con estenosis aórtica, Disnea de esfuerzo estacionaria o mínima (NYHA Fc ≤ I o II).
- Los pacientes a los que se les recetó ACEI o ARB para el tratamiento de la hipertensión se inscribirán después de un período de lavado de 2 semanas.
- PAS 120-140 mmHg con o sin medicación independientemente de la presencia o no de hipertensión.
- Los pacientes con PA > 140/90 mmHg con o sin medicación serán incluidos después de que su PA esté controlada con medicación antihipertensiva distinta de IECA/ARB.
- Pacientes que sean capaces de realizar una prueba de ejercicio cardiopulmonar adecuada con cinta rodante.
- El paciente acepta el protocolo del estudio y el cronograma de seguimiento clínico, de prueba de ejercicio cardiopulmonar y ecocardiográfico, y brinda su consentimiento informado por escrito, según lo aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité Ético correspondiente del sitio clínico respectivo.
Criterio de exclusión:
- Estenosis aórtica sintomática: presencia de disnea de esfuerzo (≥ NYHA Fc III), angina o síncope
- Estenosis aórtica muy grave independientemente de la presencia de síntomas. Se definió como una estenosis crítica en el área de la válvula aórtica ≤ 0,75 cm2 acompañada de una velocidad máxima del chorro aórtico ≥ 4,5 m/s o un gradiente medio de presión transaórtica ≥ 50 mm Hg en la ecocardiografía Doppler.
- HTA no controlada (PAS > 160 o PAD > 100) sin ACEI o ARB durante un período de lavado de 2 semanas en pacientes a quienes se les recetó ACEI o ARB para el tratamiento de la hipertensión.
- Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad arterial coronaria, incluido infarto de miocardio, independientemente del tratamiento (solo medicación, intervención coronaria percutánea o injerto de derivación de arteria coronaria).
- Cirugía cardíaca planificada o cirugía mayor no cardíaca planificada dentro del período de estudio.
- Accidente cerebrovascular o muerte súbita reanimada en los últimos 6 meses.
- Enfermedad crónica que requiera tratamiento con corticosteroides orales, intravenosos o intraarticulares (se permite el uso de corticosteroides tópicos o nasales).
- Hipertiroidismo no tratado o hipotiroidismo con niveles de TSH más de 2 veces el límite superior normal.
- Un diagnóstico de cáncer (que no sea cáncer de piel de células basales o escamosas superficiales) en los últimos 3 años o tratamiento actual para el cáncer activo.
- Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados y mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Cualquier anomalía clínicamente significativa identificada en la visita de selección, el examen físico, las pruebas de laboratorio o el electrocardiograma que, a juicio del investigador, impediría la finalización segura del estudio.
- Evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%.
- Enfermedad renal significativa manifestada por creatinina sérica > 2,0 mg/dl
- Enfermedad hepática u obstrucción del tracto biliar, o elevación significativa de las enzimas hepáticas (ALT o AST > 3 veces el límite superior normal).
- Estenosis de la arteria renal bilateral documentada o contraindicación conocida de ACEI o ARB
- Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma manifestada por un empeoramiento agudo de la EPOC en los últimos 6 meses, o tomando actualmente broncodilatadores, incluidos agonistas beta2 de acción prolongada, anticolinérgicos o esteroides inhalados.
- Otra enfermedad valvular: insuficiencia mitral moderada o grave o estenosis mitral, insuficiencia aórtica moderada o grave
- Pacientes que no pueden realizar la prueba de esfuerzo cardiopulmonar.
- Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos descritos en este protocolo.
- Paciente que haya sido diagnosticado con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa, malabsorción de glucosa o galactosa, que es el ingrediente principal del placebo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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PLACEBO_COMPARADOR: Brazo de placebo
Placebo: La cápsula que contiene hidrato de lactato, de apariencia idéntica a fimasartán, se administrará al paciente en el grupo de placebo, una vez al día.
La empresa Boryoung Phamaceutical proporcionará el mismo fármaco placebo que se utilizó en el ensayo clínico de fase 3 de fimasartán.
La titulación de la dosis se realizará con los mismos criterios del grupo fimasartán.
La forma de 30 mg y la forma de 60 mg de placebo serán idénticas en su morfología.
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Se utilizó placebo en el ensayo clínico de fase 3 de fimasartán (NCT00922480, NCT01135212 y NCT01258673).
En este ensayo se utilizará el mismo placebo, que se fabrica en la empresa farmacéutica Boryoung.
Después de la inscripción y la aleatorización, se administrará una cápsula de placebo una vez al día en el grupo de placebo.
Otros nombres:
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COMPARADOR_ACTIVO: Fimasartán
Fimasartán, la dosis inicial se iniciará con 30 mg por día. A los 12 meses de seguimiento después de la inscripción, se realizará una titulación de la dosis de hasta 60 mg por día con una presión arterial objetivo de 120/80. Se realizará una escalada de dosis de 30 mg/día a 60 mg/día en el caso de que la presión arterial sistólica de seguimiento sea superior a 120. Si la presión arterial sistólica de seguimiento es inferior a 120, se mantendrá la dosis inicial de 30 mg/día durante todo el estudio. Si se desarrolla hipotensión (PA < 90/60), se suspenderá el medicamento del estudio y se incluirá al paciente en un análisis de resultados de seguridad y un análisis por intención de tratar. También se realizará un análisis por protocolo. La dosis de placebo se ajustará de forma idéntica, según los criterios de presión arterial de fimasartán. |
Fimasartán, la dosis inicial se iniciará con 30 mg por día. A los 12 meses de seguimiento después de la inscripción, se realizará una titulación de la dosis de hasta 60 mg por día con una presión arterial objetivo de 120/80. Se realizará una escalada de dosis de 30 mg/día a 60 mg/día en el caso de que la presión arterial sistólica de seguimiento sea superior a 120. Si la presión arterial sistólica de seguimiento es inferior a 120, se mantendrá la dosis inicial de 30 mg/día durante todo el estudio. Si se desarrolla hipotensión (PA < 90/60), se suspenderá el medicamento del estudio y se incluirá al paciente en un análisis de resultados de seguridad y un análisis por intención de tratar. También se realizará un análisis por protocolo. La dosis de placebo se ajustará de forma idéntica, según los criterios de presión arterial de fimasartán.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio de VmaxO2 en Prueba de Ejercicio Cardiopulmonar
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Cambio de VmaxO2 desde el inicio hasta 1 año de seguimiento.
VmaxO2 se define como el consumo de oxígeno más alto, promediado durante 5 respiraciones consecutivas, durante el último minuto de la prueba de ejercicio cardiopulmonar limitada por síntomas.
Para cada paciente, el cambio en VamxO2 se calcula como (VmaxO2 al año de seguimiento) - (VmaxO2 al inicio)
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Línea de base y 1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio de la velocidad máxima del jet aórtico en la ecocardiografía
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Cambio de la velocidad máxima del chorro aórtico que se definió como (velocidad máxima del chorro aórtico al año de seguimiento) - (velocidad máxima del chorro aórtico al inicio) en la ecocardiografía Doppler.
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Línea de base y 1 año
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Cambio del gradiente de presión medio a través de la válvula aórtica
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Cambio del gradiente de presión medio que se medirá en la ecocardiografía desde el inicio hasta el final del estudio.
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Línea de base y 1 año
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Función diastólica - área LA (cm2), valor E/E'
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Cambio del área LA (cm2), valor E/E' medido con ecocardiografía Doppler desde el inicio hasta el final del estudio
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Línea de base y 1 año
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Índice de masa ventricular izquierda (IMVI)
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Cambio de IMVI desde el inicio hasta el final del estudio.
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Línea de base y 1 año
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Desarrollo de síntomas de estenosis aórtica
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Desarrollo de síntomas de estenosis aórtica angina, disnea o síncope
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Línea de base y 1 año
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Ingreso por insuficiencia cardiaca
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Durante 1 año de seguimiento, se evaluará como resultado clínico secundario el ingreso por insuficiencia cardíaca congestiva.
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Línea de base y 1 año
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Desarrollo de disfunción ventricular izquierda (FEVI <50%)
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Durante el seguimiento, se evaluará el desarrollo de disfunción del VI en la ecocardiografía.
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Línea de base y 1 año
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Cirugía de válvula aórtica
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Durante 1 año de seguimiento, se evaluará la incidencia de cirugía valvular aórtica.
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Línea de base y 1 año
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Muerte cardíaca, incluida la muerte cardíaca súbita
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Muerte cardiaca
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Línea de base y 1 año
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Muerte por todas las causas
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Mortalidad por cualquier causa
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Línea de base y 1 año
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Punto final clínico compuesto
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Punto final compuesto que consta de lo siguiente: Desarrollo de síntomas de estenosis aórtica: angina, disnea o síncope Ingreso por insuficiencia cardíaca Desarrollo de disfunción ventricular izquierda (FEVI <50 %) Cirugía de válvula aórtica Muerte cardíaca, incluida muerte cardíaca súbita (se recopilará por separado) Muerte por todas las causas Componentes individuales de el criterio de valoración compuesto también se investigará por separado |
Línea de base y 1 año
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6 minutos a pie
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Distancia de caminata de 6 minutos desde el inicio hasta el seguimiento de 1 año.
Para cada paciente, el cambio en la distancia de caminata de 6 minutos se calcula como (distancia de caminata de 6 minutos al año de seguimiento) - (distancia de caminata de 6 minutos al inicio)
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Línea de base y 1 año
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Extremo de seguridad
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 año
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Línea de base y 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Yong-Jin Kim, MD,PhD, Seoul National University Hospital
- Director de estudio: Joo Myung Lee, MD, Seoul National University Hospital
- Investigador principal: Sung-Ji Park, MD,PhD, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
- Investigador principal: Goo-Yeong Cho, MD,PhD, Seoul National University Bundang Hospital
- Investigador principal: Seong-Mi Park, Korea University Anam Hospital
- Investigador principal: Seong Woo Han, Korea University Guro Hospital
- Investigador principal: Kye Hun Kim, Chonnam University Hospital
- Investigador principal: Geu-Ru Hong, Yonsei University Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- NCT16453143
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