Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Randomizowane badanie blokujące receptor angiotensyny, Fimasartan, w zwężeniu zastawki aortalnej (badanie ALFA) (ALFA)

30 kwietnia 2012 zaktualizowane przez: Yong-Jin Kim, Seoul National University Hospital

Bezpieczeństwo i skuteczność blokera receptora angiotensyny, fimasartanu, u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej

Postawiliśmy hipotezę, że fimasartan, ARB nowej generacji, poprawi wydolność wysiłkową i zmniejszy tempo progresji AS poprzez modyfikację czynników hemodynamicznych i korzystne zmniejszenie niekorzystnej przebudowy LV u pacjentów z bezobjawową umiarkowaną do ciężkiej AS.

Przegląd badań

Status

Nieznany

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Zwężenie zastawki aortalnej (AS) jest częstą wadą zastawkową, dotykającą od 2% do 4% dorosłych w wieku powyżej 65 lat. Jest to stopniowo, ale stale postępująca choroba, z długą fazą bezobjawową, ale gdy pojawią się objawy, rokowanie jest złe.

Obecnie strategia leczenia koncentruje się głównie na uważnym monitorowaniu i rozsądnym czasie wymiany zastawki aortalnej (AVR). Jednak nie wszyscy pacjenci są odpowiednimi kandydatami do operacji korekcyjnych, a potrzeby rozwoju leczenia zachowawczego są coraz większe. Zasugerowano różne mechanizmy progresji AS, a ostatnie badania obserwacyjne sugerują, że nie tylko mechaniczny stres związany z „zużyciem”, ale także aktywny proces zapalny, podobnie jak miażdżyca tętnic, może przyczyniać się do progresji AS. Dzięki opisowym badaniom klinicznym wiadomo, że czynniki ryzyka miażdżycy, takie jak nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia, otyłość, palenie tytoniu i zespół metaboliczny, ułatwiają progresję AS.

Układ renina-angiotensyna (RAS) jest aktywowany we wczesnym stadium AS, sprzyjając rozwojowi przerostu lewej komory (LVH), zwłóknienia mięśnia sercowego i dysfunkcji rozkurczowej. Terapia obniżająca poziom lipidów i blokada RAS stały się potencjalnymi metodami leczenia spowalniającymi postęp ZA, jednak wiele badań klinicznych nie wykazało spójnego korzystnego działania statyn.8-10 Blokery RAS są postrzegane jako przeciwwskazanie względne ze względu na obawy związane z rosnącym gradientem ciśnień. Jednak pacjenci z ZA dobrze tolerują blokery RAS na początku leczenia, a stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) wydaje się zwiększać długoterminowe przeżycie u pacjentów, u których występują przeciwwskazania, w tym AS. Przeciążenie LV, aktywacja RAS i późniejsze niekorzystna przebudowa LV, zwłóknienie mięśnia sercowego i dysfunkcja LV mogą być potencjalnym celem terapeutycznym w opóźnianiu progresji AS i poprawie wydolności wysiłkowej, a nawet odległych wyników leczenia. Wiadomo, że blokery RAS, w tym ACEI lub blokery receptora angiotensyny (ARB), poprawiają wydolność wysiłkową i długoterminowe wyniki u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca lub zawałem mięśnia sercowego.

Postawiliśmy hipotezę, że fimasartan, ARB nowej generacji, poprawi wydolność wysiłkową i zmniejszy tempo progresji AS poprzez modyfikację czynników hemodynamicznych i korzystne zmniejszenie niekorzystnej przebudowy LV u pacjentów z bezobjawową umiarkowaną do ciężkiej AS.

Prospektywne, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne z udziałem pacjentów z prawidłowym ciśnieniem lub nadciśnieniem tętniczym w wieku od 20 do 75 lat, którzy wymagają badania echokardiograficznego ze wskazań klinicznych, na które zazwyczaj składa się rozpoznane zwężenie zastawki aortalnej lub obecność szmerów sercowych. Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej będzie definiowane jako szczytowa prędkość strumienia na zastawce aortalnej określona metodą Dopplera fali ciągłej wynosząca 3,0–4,5 m/s lub średni gradient ciśnienia wynoszący 25–49 mmHg lub powierzchnia zastawki aortalnej wynosząca 0,76–1,5 cm2. Pacjenci spełniający kryteria włączenia bez żadnych kryteriów wykluczenia zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej bloker receptora angiotensyny, fimasartan lub placebo. Po rocznym okresie rejestracji wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 1 rok. Test wysiłkowy serca i oddechu zostanie przeprowadzony w początkowym okresie rejestracji i na koniec obserwacji. Ocena echokardiograficzna będzie wykonywana w regularnych odstępach czasu od wizyty początkowej iw odstępie 6 miesięcy do końca badania.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

100

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Republika Korei
      • Gwangju, Republika Korei, 501-757
        • Rekrutacyjny
        • Chonnam University Hospital
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Kye Hun Kim, MD,PhD
      • Seoul, Republika Korei, 110-744
        • Rekrutacyjny
        • Seoul National University Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Pod-śledczy:
          • Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
        • Pod-śledczy:
          • Joo Myung Lee, MD
      • Seoul, Republika Korei, 135-710
        • Rekrutacyjny
        • Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Sung-Ji Park, MD,PhD
      • Seoul, Republika Korei, 136-705
        • Rekrutacyjny
        • Korea University Anam Hospital
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Seong-Mi Park, MD,PhD
      • Seoul, Republika Korei, 136-705
        • Rekrutacyjny
        • Korea University Guro Hospital
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Seong Woo Han, MD,PhD
      • Seoul, Republika Korei, 705-717
        • Rekrutacyjny
        • Yonsei University Hospital
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Geu-Ru Hong, MD,PhD
    • Gyeonggi-do
      • Seongnam-si, Gyeonggi-do, Republika Korei, 463-707
        • Rekrutacyjny
        • Seoul National University Bundang Hospital
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Goo-Yeong Cho, MD,PhD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

20 lat do 75 lat (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Mężczyzna czy kobieta
  • Wiek: 20-75 lat
  • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej definiowane jako szczytowa prędkość strumienia w zastawce aortalnej określona metodą Dopplera fali ciągłej wynosząca 3,0–4,5 m/s, średni gradient ciśnienia wynoszący 25–49 mmHg lub powierzchnia zastawki aortalnej wynosząca 0,76–1,5 cm2.
  • Pacjenci z bezobjawowym zwężeniem zastawki aortalnej, duszność ustalona lub minimalna podczas wysiłku (NYHA Fc ≤ I lub II) zostaną uwzględnieni.
  • Pacjenci, którym przepisano ACEI lub ARB w celu leczenia nadciśnienia tętniczego, zostaną włączeni do badania po 2 tygodniach okresu wypłukiwania.
  • SBP 120-140 mmHg z lekami lub bez, niezależnie od obecności nadciśnienia lub jego braku.
  • Pacjenci z BP > 140/90 mmHg z lekami lub bez nich zostaną włączeni po uzyskaniu kontroli BP za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych innych niż ACEI/ARB.
  • Pacjenci, którzy są w stanie wykonać odpowiednią próbę wysiłkową krążeniowo-oddechową na bieżni.
  • Pacjent zgadza się z protokołem badania i harmonogramem klinicznego, krążeniowo-oddechowego testu wysiłkowego i obserwacji echokardiograficznej oraz wyraża świadomą, pisemną zgodę, zatwierdzoną przez odpowiednią instytucjonalną komisję rewizyjną/komisję etyczną odpowiedniego ośrodka klinicznego.

Kryteria wyłączenia:

  • Objawowe zwężenie zastawki aortalnej: obecność duszności wysiłkowej (≥ NYHA Fc III), dusznica bolesna lub omdlenie
  • Bardzo ciężkie zwężenie zastawki aortalnej niezależnie od obecności objawów. Definiowano je jako krytyczne zwężenie w obszarze zastawki aortalnej ≤ 0,75 cm2, któremu towarzyszyła szczytowa prędkość strumienia aortalnego ≥4,5 m/s lub średni gradient ciśnienia przezaortalnego ≥50 mm Hg w badaniu echokardiograficznym dopplerowskim.
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (SBP > 160 lub DBP > 100) bez ACEI lub ARB podczas 2-tygodniowego okresu wypłukiwania u pacjentów, którym przepisano ACEI lub ARB w leczeniu nadciśnienia.
  • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową w wywiadzie, w tym zawałem mięśnia sercowego, niezależnie od leczenia (tylko leki, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie aortalno-wieńcowe).
  • Planowana operacja kardiochirurgiczna lub planowana duża operacja niekardiochirurgiczna w okresie badania.
  • Udar mózgu lub reanimacja nagłej śmierci w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Przewlekła choroba wymagająca leczenia kortykosteroidami doustnymi, dożylnymi lub dostawowymi (dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych lub donosowych).
  • Nieleczona nadczynność lub niedoczynność tarczycy z poziomem TSH ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy.
  • Rozpoznanie raka (innego niż powierzchowny płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy rak skóry) w ciągu ostatnich 3 lat lub aktualne leczenie aktywnego raka.
  • Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości stwierdzone podczas wizyty przesiewowej, badania przedmiotowego, badań laboratoryjnych lub elektrokardiogramu, które w ocenie badacza wykluczają bezpieczne ukończenie badania.
  • Dowody na zastoinową niewydolność serca lub frakcję wyrzutową lewej komory < 50%.
  • Znacząca choroba nerek objawiająca się stężeniem kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl
  • Choroba wątroby lub niedrożność dróg żółciowych lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT > 3 razy górna granica normy).
  • Udokumentowane obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub znane przeciwwskazanie do ACEI lub ARB
  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc lub astma w wywiadzie objawiająca się ostrym zaostrzeniem POChP w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub przyjmowanie obecnie leków rozszerzających oskrzela, w tym długo działających beta2-agonistów, leków przeciwcholinergicznych lub steroidów wziewnych.
  • Inne choroby zastawkowe: Umiarkowana lub ciężka niedomykalność mitralna lub zwężenie zastawki mitralnej, Umiarkowana lub ciężka niedomykalność zastawki aortalnej
  • Pacjenci, którzy nie są w stanie wykonać próby wysiłkowej krążeniowo-oddechowej.
  • Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur opisanych w niniejszym protokole.
  • Pacjent, u którego stwierdzono nietolerancję galaktozy, niedobór laktazy, zespół złego wchłaniania glukozy lub galaktozy będącej głównym składnikiem placebo.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: LOSOWO
  • Model interwencyjny: RÓWNOLEGŁY
  • Maskowanie: POCZWÓRNY

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
PLACEBO_COMPARATOR: Ramię placebo
Placebo: Kapsułka zawierająca hydrat mleczanu, identycznie występujący jak fimasartan, będzie podawana pacjentowi z grupy placebo raz dziennie. Ten sam lek placebo, który zastosowano w badaniu klinicznym III fazy fimasartanu, dostarczy firma Boyoung Phamaceutical. Dostosowanie dawki zostanie przeprowadzone według tych samych kryteriów dla grupy fimasartanu. Postać 30 mg i postać 60 mg placebo będą miały identyczną morfologię.
Lek: Placebo
Placebo zastosowano w badaniu klinicznym III fazy fimasartanu (NCT00922480, NCT01135212 i NCT01258673). W tej próbie zostanie użyte to samo placebo, które jest wytwarzane przez firmę farmaceutyczną Boryoung. Po włączeniu i randomizacji placebo będzie podawane jednej kapsułce raz dziennie w grupie placebo.
Inne nazwy:
  • Wodzian laktozy
ACTIVE_COMPARATOR: Fimasartan

Fimasartan, dawka początkowa zostanie rozpoczęta od 30 mg na dobę. Po 12 miesiącach od włączenia do badania dawka zostanie zwiększona do 60 mg na dobę przy docelowym ciśnieniu krwi 120/80.

Zwiększenie dawki z 30mg/dobę do 60mg/dobę nastąpi w przypadku kontrolnego skurczowego ciśnienia krwi powyżej 120. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi podczas obserwacji jest niższe niż 120, dawka początkowa 30 mg/dobę będzie utrzymywana przez cały czas trwania badania. Jeśli rozwinie się niedociśnienie (BP < 90/60), podawanie badanego leku zostanie przerwane, a pacjent zostanie objęty analizą wyników bezpieczeństwa i analizą zamiaru leczenia. Zostanie również przeprowadzona analiza według protokołu. Dawka placebo zostanie dostosowana identycznie, zgodnie z kryteriami ciśnienia krwi dla fimasartanu.
Lek: Fimasartan

Fimasartan, dawka początkowa zostanie rozpoczęta od 30 mg na dobę. Po 12 miesiącach od włączenia do badania dawka zostanie zwiększona do 60 mg na dobę przy docelowym ciśnieniu krwi 120/80.

Zwiększenie dawki z 30mg/dobę do 60mg/dobę nastąpi w przypadku kontrolnego skurczowego ciśnienia krwi powyżej 120. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi podczas obserwacji jest niższe niż 120, dawka początkowa 30 mg/dobę będzie utrzymywana przez cały czas trwania badania. Jeśli rozwinie się niedociśnienie (BP < 90/60), podawanie badanego leku zostanie przerwane, a pacjent zostanie objęty analizą wyników bezpieczeństwa i analizą zamiaru leczenia. Zostanie również przeprowadzona analiza według protokołu. Dawka placebo zostanie dostosowana identycznie, zgodnie z kryteriami ciśnienia krwi dla fimasartanu.

Inne nazwy:
  • Fimasartan (BR-A-657; CAS: 247257-48-3; Kanarb)

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana VmaxO2 w próbie wysiłkowej krążeniowo-oddechowej
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Zmiana VmaxO2 od wartości początkowej do rocznej obserwacji. VmaxO2 definiuje się jako najwyższy pobór tlenu, uśredniony dla 5 kolejnych oddechów, podczas ostatniej minuty ograniczonego objawowo testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego. Dla każdego pacjenta zmianę VamxO2 oblicza się jako (VmaxO2 po 1 roku obserwacji) - (VmaxO2 na początku badania)
Wartość bazowa i 1 rok

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana szczytowej prędkości strumienia aortalnego w echokardiografii
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Zmiana szczytowej prędkości strumienia aortalnego, która została zdefiniowana jako (szczytowa prędkość strumienia aortalnego po roku obserwacji) - (szczytowa prędkość strumienia aortalnego na początku badania) w echokardiografii dopplerowskiej.
Wartość bazowa i 1 rok
Zmiana średniego gradientu ciśnienia na zastawce aortalnej
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Zmiana średniego gradientu ciśnienia, który będzie mierzony w badaniu echokardiograficznym od wartości początkowej do końca badania.
Wartość bazowa i 1 rok
Funkcja rozkurczowa - powierzchnia LA (cm2), wartość E/E'
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Zmiana powierzchni LA (cm2), wartość E/E' mierzona za pomocą echokardiografii dopplerowskiej od wartości wyjściowej do końca badania
Wartość bazowa i 1 rok
Wskaźnik masy lewej komory (LVMI)
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Zmiana LVMI od wartości wyjściowej do końca badania.
Wartość bazowa i 1 rok
Rozwój objawów zwężenia zastawki aortalnej
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Rozwój objawów zwężenia zastawki aortalnej dławicy piersiowej, duszności lub omdlenia
Wartość bazowa i 1 rok
Przyjęcie z powodu niewydolności serca
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Podczas rocznej obserwacji przyjęcie z powodu zastoinowej niewydolności serca będzie oceniane jako drugorzędowy wynik kliniczny.
Wartość bazowa i 1 rok
Rozwój dysfunkcji lewej komory (LVEF <50%)
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Podczas obserwacji oceniany będzie rozwój dysfunkcji LV w badaniu echokardiograficznym.
Wartość bazowa i 1 rok
Operacja zastawki aortalnej
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Podczas rocznej obserwacji oceniana będzie częstość operacji zastawki aortalnej.
Wartość bazowa i 1 rok
Śmierć sercowa, w tym nagła śmierć sercowa
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Śmierć sercowa
Wartość bazowa i 1 rok
Śmierć z jakiejkolwiek przyczyny
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny
Wartość bazowa i 1 rok
Złożony kliniczny punkt końcowy
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok

Złożony punkt końcowy, który składa się z następujących elementów:

Rozwój objawu zwężenia zastawki aortalnej: dławica piersiowa, duszność lub omdlenie Przyjęcie z powodu niewydolności serca Rozwój dysfunkcji lewej komory (LVEF <50%) Operacja zastawki aortalnej Zgon sercowy, w tym nagła śmierć sercowa (zostanie zebrana oddzielnie) Zgon z jakiejkolwiek przyczyny Poszczególne składowe złożony punkt końcowy również zostanie zbadany oddzielnie
Wartość bazowa i 1 rok
6 minut pieszo
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
6-minutowy spacer od punktu początkowego do rocznej obserwacji. Dla każdego pacjenta zmianę 6-minutowego marszu oblicza się jako (6-minutowy dystans marszu po 1 roku obserwacji) - (6-minutowy dystans marszu na początku badania)
Wartość bazowa i 1 rok
Punkt końcowy bezpieczeństwa
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 1 rok
  1. Rozwój objawowego niedociśnienia (zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne z BP < 90/60)
  2. Rozwój jawnej azotemii (stężenie kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl)
  3. Nietolerancja lub rozwój innych niepożądanych reakcji na lek związanych z badanym lekiem.
Wartość bazowa i 1 rok

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Seoul National University Hospital

Współpracownicy

Samsung Medical Center
Chonnam National University Hospital
Korea University Anam Hospital
Seoul National University Bundang Hospital
Korea University Guro Hospital
Severance Hospital
Boryung Pharmaceutical Co., Ltd

Śledczy

  • Krzesło do nauki: Yong-Jin Kim, MD,PhD, Seoul National University Hospital
  • Dyrektor Studium: Joo Myung Lee, MD, Seoul National University Hospital
  • Główny śledczy: Sung-Ji Park, MD,PhD, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
  • Główny śledczy: Goo-Yeong Cho, MD,PhD, Seoul National University Bundang Hospital
  • Główny śledczy: Seong-Mi Park, Korea University Anam Hospital
  • Główny śledczy: Seong Woo Han, Korea University Guro Hospital
  • Główny śledczy: Kye Hun Kim, Chonnam University Hospital
  • Główny śledczy: Geu-Ru Hong, Yonsei University Hospital

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 kwietnia 2012

Zakończenie podstawowe (OCZEKIWANY)

1 maja 2013

Ukończenie studiów (OCZEKIWANY)

1 grudnia 2014

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

29 kwietnia 2012

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

29 kwietnia 2012

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

1 maja 2012

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)

2 maja 2012

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

30 kwietnia 2012

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2012

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • NCT16453143

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Placebo

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Georgia

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj