Uno studio randomizzato sul bloccante del recettore dell'angiotensina, il fimasartan, nella stenosi aortica (studio ALFA) (ALFA)
Sicurezza ed efficacia del bloccante del recettore dell'angiotensina, fimasartan, su pazienti con stenosi aortica
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La stenosi aortica (SA) è un disturbo valvolare comune, che colpisce dal 2% al 4% degli adulti di età superiore ai 65 anni. È una malattia gradualmente ma costantemente progressiva con una lunga fase asintomatica, ma una volta che i sintomi si sviluppano, la prognosi è infausta.
Attualmente, la strategia terapeutica si concentra principalmente sul monitoraggio vigile e sul tempismo giudizioso della sostituzione della valvola aortica (AVR). Tuttavia, non tutti i pazienti sono candidati idonei alla chirurgia correttiva e le esigenze di sviluppo del trattamento medico sono in aumento. Vari meccanismi sono stati suggeriti nella progressione dell'AS e recenti studi osservazionali hanno suggerito che non solo lo stress meccanico di "usura" ma anche il processo infiammatorio attivo allo stesso modo l'aterosclerosi può contribuire alla progressione dell'AS. Attraverso studi clinici descrittivi, è noto che fattori di rischio aterosclerotico, come ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, obesità, fumo e sindrome metabolica facilitano la progressione dell'AS.
Il sistema renina-angiotensina (RAS) viene attivato in uno stadio precoce della SA, promuovendo lo sviluppo di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), fibrosi miocardica e disfunzione diastolica. La terapia ipolipemizzante e il blocco della RAS sono emerse come potenziale trattamento medico per rallentare la progressione della SA, tuttavia, molti studi clinici non hanno mostrato effetti benefici costanti delle statine.8-10 I bloccanti RAS sono percepiti come una controindicazione relativa a causa delle preoccupazioni sull'aumento del gradiente pressorio. Tuttavia, i pazienti con AS tollerano bene il bloccante RAS all'inizio e l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) sembra conferire un beneficio di sopravvivenza a lungo termine ai pazienti considerati avere una controindicazione inclusa la SA. Sovraccarico di pressione del LV, attivazione di RAS e successiva Il rimodellamento avverso del ventricolo sinistro, la fibrosi miocardica e la disfunzione del ventricolo sinistro possono essere un potenziale bersaglio terapeutico per ritardare la progressione dell'AS e migliorare la capacità di esercizio e persino gli esiti a lungo termine. È noto che i bloccanti RAS, inclusi gli ACEI o i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB), migliorano la capacità di esercizio e l'esito a lungo termine nei pazienti con ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio.
Abbiamo ipotizzato che il fimasartan, un ARB di nuova generazione, migliorerebbe la capacità di esercizio e diminuirebbe il tasso di progressione della SA modificando i fattori emodinamici e riducendo favorevolmente il rimodellamento avverso del ventricolo sinistro nei pazienti con SA asintomatica da moderata a grave.
Studio clinico prospettico, in doppio cieco, randomizzato con arruolamento di pazienti normotesi o ipertesi di età compresa tra 20 e 75 anni che richiedono l'ecocardiografia per un'indicazione clinica, che consiste tipicamente in una nota stenosi aortica o presenza di soffio cardiaco. La stenosi aortica da moderata a grave sarà definita come una velocità del getto della valvola aortica di picco determinata da Doppler a onda continua di 3,0 - 4,5 m/s o un gradiente di pressione medio di 25 - 49 mmHg, o un'area della valvola aortica di 0,76 - 1,5 cm2. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione senza alcun criterio di esclusione saranno randomizzati 1: 1 al bloccante del recettore dell'angiotensina, Fimasartan o placebo. Dopo il periodo di arruolamento di 1 anno, tutti i pazienti saranno seguiti per 1 anno. Il test da sforzo cardiopolmonare verrà eseguito al periodo di iscrizione al basale e alla fine del follow-up. La valutazione ecocardiografica verrà eseguita a intervalli regolari dal basale e a 6 mesi di intervallo fino alla fine dello studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Gwangju, Corea, Repubblica di, 501-757
- Reclutamento
- Chonnam University Hospital
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Contatto:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
- Email: christiankyehun@hanmail.net
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Investigatore principale:
- Kye Hun Kim, MD,PhD
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Seoul, Corea, Repubblica di, 110-744
- Reclutamento
- Seoul National University Hospital
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Contatto:
- Yong-Jin Kim, MD,PhD
- Numero di telefono: 82-10-3782-9382
- Email: kimdamas@snu.ac.kr
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Contatto:
- Joo Myung Lee, MD
- Numero di telefono: 82-11-9884-8439
- Email: drone80@hanmail.net
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Sub-investigatore:
- Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
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Sub-investigatore:
- Joo Myung Lee, MD
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Seoul, Corea, Repubblica di, 135-710
- Reclutamento
- Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
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Contatto:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
- Email: tyche.park@gmail.com
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Investigatore principale:
- Sung-Ji Park, MD,PhD
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Seoul, Corea, Repubblica di, 136-705
- Reclutamento
- Korea University Anam Hospital
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Contatto:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
- Email: smparkmd@korea.ac.kr
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Investigatore principale:
- Seong-Mi Park, MD,PhD
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Seoul, Corea, Repubblica di, 136-705
- Reclutamento
- Korea University Guro Hospital
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Contatto:
- Seong Woo Han, MD,PhD
- Email: hansw29@gmail.com
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Investigatore principale:
- Seong Woo Han, MD,PhD
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Seoul, Corea, Repubblica di, 705-717
- Reclutamento
- Yonsei University Hospital
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Contatto:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
- Email: grhong@ynu.ac.kr
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Investigatore principale:
- Geu-Ru Hong, MD,PhD
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Gyeonggi-do
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Seongnam-si, Gyeonggi-do, Corea, Repubblica di, 463-707
- Reclutamento
- Seoul National University Bundang Hospital
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Contatto:
- Goo-Yeong Cho
- Email: cardioch@snu.ac.kr
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Investigatore principale:
- Goo-Yeong Cho, MD,PhD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschio o femmina
- Età: 20-75 anni
- Stenosi aortica da moderata a grave definita come un Doppler a onda continua determinato velocità massima del getto della valvola aortica di 3,0 - 4,5 m/s, gradiente di pressione medio di 25 - 49 mmHg o area della valvola aortica di 0,76 - 1,5 cm2.
- Saranno inclusi pazienti con stenosi aortica asintomatica, dispnea da sforzo stazionaria o minima (NYHA Fc ≤ I o II).
- I pazienti a cui sono stati prescritti ACEI o ARB per il trattamento dell'ipertensione saranno arruolati dopo un periodo di wash-out di 2 settimane.
- SBP 120-140 mmHg con o senza farmaci indipendentemente dalla presenza o meno di ipertensione.
- I pazienti con PA > 140/90 mmHg con o senza farmaci saranno inclusi dopo che la loro PA è stata controllata con farmaci antipertensivi diversi da ACEI/ARB.
- Pazienti in grado di eseguire un adeguato test da sforzo cardiopolmonare con tapis roulant.
- Il paziente accetta il protocollo dello studio e il programma del test da sforzo clinico, cardiopolmonare e del follow-up ecocardiografico e fornisce il consenso informato e scritto, come approvato dall'appropriato Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico del rispettivo centro clinico.
Criteri di esclusione:
- Stenosi aortica sintomatica: presenza di dispnea da sforzo (≥ NYHA Fc III), angina o sincope
- Stenosi aortica molto grave indipendentemente dalla presenza di sintomi. È stata definita come una stenosi critica nell'area della valvola aortica ≤ 0,75 cm2 accompagnata da una velocità di picco del getto aortico ≥4,5 m/s o da un gradiente di pressione transaortico medio ≥50 mm Hg all'ecocardiografia Doppler.
- HTN non controllato (SBP > 160 o DBP >100) senza ACEI o ARB durante il periodo di wash-out di 2 settimane in pazienti a cui erano stati prescritti ACEI o ARB per il trattamento dell'ipertensione.
- Pazienti con anamnesi nota di malattia coronarica incluso infarto miocardico, indipendentemente dal trattamento (solo farmaci, intervento coronarico percutaneo o innesto di bypass coronarico).
- Chirurgia cardiaca pianificata o chirurgia non cardiaca maggiore pianificata entro il periodo di studio.
- Ictus o morte improvvisa resuscitata negli ultimi 6 mesi.
- Malattia cronica che richiede un trattamento con corticosteroidi orali, endovenosi o intrarticolari (è consentito l'uso di corticosteroidi topici o nasali).
- Ipertiroidismo o ipotiroidismo non trattato con livelli di TSH superiori a 2 volte il limite superiore della norma.
- Una diagnosi di cancro (diverso dal carcinoma cutaneo superficiale squamoso o a cellule basali) negli ultimi 3 anni o un trattamento in corso per il cancro attivo.
- Donne in età fertile che non usano una contraccezione adeguata e donne in gravidanza o che allattano.
- Qualsiasi anomalia clinicamente significativa identificata alla visita di screening, all'esame fisico, ai test di laboratorio o all'elettrocardiogramma che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe il completamento sicuro dello studio.
- Evidenza di insufficienza cardiaca congestizia o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
- Malattia renale significativa manifestata da creatinina sierica > 2,0 mg/dL
- Malattia epatica o ostruzione delle vie biliari o significativo aumento degli enzimi epatici (ALT o AST > 3 volte il limite superiore della norma).
- Stenosi bilaterale documentata dell'arteria renale o controindicazione nota di ACEI o ARB
- Storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma manifestata da aggravamento acuto della BPCO negli ultimi 6 mesi o assunzione corrente di broncodilatatori inclusi beta2 agonisti a lunga durata d'azione, anticolinergici o steroidi per via inalatoria.
- Altre malattie valvolari: rigurgito mitralico moderato o grave o stenosi mitralica, rigurgito aortico moderato o grave
- Pazienti che non sono in grado di eseguire il test da sforzo cardiopolmonare.
- Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure descritte nel presente protocollo.
- Paziente a cui è stata diagnosticata intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, malassorbimento di glucosio o galattosio che è l'ingrediente principale del placebo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: PARALLELO
- Mascheramento: QUADRUPLICARE
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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PLACEBO_COMPARATORE: Braccio placebo
Placebo: una capsula contenente lattato idrato, identico a fimasartan, verrà somministrata al paziente nel gruppo placebo, una volta al giorno.
Lo stesso farmaco placebo utilizzato nella sperimentazione clinica di fase 3 del fimasartan sarà fornito dalla società Boryoung Phamaceutical.
La titolazione della dose sarà effettuata con gli stessi criteri del gruppo fimasartan.
La forma da 30 mg e la forma da 60 mg di placebo saranno identiche nella sua morfologia.
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Il placebo è stato utilizzato nella sperimentazione clinica di fase 3 del fimasartan (NCT00922480, NCT01135212 e NCT01258673).
Lo stesso placebo, prodotto dalla società farmaceutica Boryoung, verrà utilizzato in questo studio.
Dopo l'arruolamento e la randomizzazione, il placebo verrà somministrato una capsula una volta al giorno nel gruppo placebo.
Altri nomi:
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ACTIVE_COMPARATORE: Fimasartan
Fimasartan, la dose iniziale inizierà con 30 mg al giorno. A 12 mesi di follow-up dopo l'arruolamento, verrà effettuata la titolazione della dose fino a 60 mg al giorno con una pressione arteriosa target di 120/80. L'aumento della dose da 30 mg/giorno a 60 mg/giorno verrà eseguito nel caso in cui la pressione arteriosa sistolica di follow-up sia superiore a 120. Se la pressione arteriosa sistolica di follow-up è inferiore a 120, la dose iniziale di 30 mg/die sarà mantenuta per tutta la durata dello studio. Se si sviluppa ipotensione (BP <90/60), il farmaco in studio verrà interrotto e il paziente verrà incluso analisi dei risultati di sicurezza e intenzione di trattare l'analisi. Verrà eseguita anche l'analisi per protocollo. La dose del placebo sarà aggiustata in modo identico, secondo i criteri di pressione sanguigna del fimasartan. |
Fimasartan, la dose iniziale inizierà con 30 mg al giorno. A 12 mesi di follow-up dopo l'arruolamento, verrà effettuata la titolazione della dose fino a 60 mg al giorno con una pressione arteriosa target di 120/80. L'aumento della dose da 30 mg/giorno a 60 mg/giorno verrà eseguito nel caso in cui la pressione arteriosa sistolica di follow-up sia superiore a 120. Se la pressione arteriosa sistolica di follow-up è inferiore a 120, la dose iniziale di 30 mg/die sarà mantenuta per tutta la durata dello studio. Se si sviluppa ipotensione (BP <90/60), il farmaco in studio verrà interrotto e il paziente verrà incluso analisi dei risultati di sicurezza e intenzione di trattare l'analisi. Verrà eseguita anche l'analisi per protocollo. La dose del placebo sarà aggiustata in modo identico, secondo i criteri di pressione sanguigna del fimasartan.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione di VmaxO2 nel test da sforzo cardiopolmonare
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Variazione di VmaxO2 dal basale al follow-up di 1 anno.
VmaxO2 è definito come il massimo consumo di ossigeno, mediato su 5 respiri consecutivi, durante l'ultimo minuto del test da sforzo cardiopolmonare limitato dai sintomi.
Per ciascun paziente, la variazione di VamxO2 è calcolata come (VmaxO2 a 1 anno di follow-up) - (VmaxO2 al basale)
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Basale e 1 anno
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione della velocità massima del getto aortico nell'ecocardiografia
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Variazione della velocità di picco del getto aortico definita come (velocità di picco del getto aortico a 1 anno di follow-up) - (velocità di picco del getto aortico al basale) all'ecocardiografia Doppler.
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Basale e 1 anno
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Variazione del gradiente pressorio medio attraverso la valvola aortica
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Variazione del gradiente pressorio medio che sarà misurato in ecocardiografia dal basale alla fine dello studio.
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Basale e 1 anno
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Funzione diastolica - Area LA (cm2), valore E/E'
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Variazione dell'area LA (cm2), valore E/E' misurato con ecocardiografia Doppler dal basale alla fine dello studio
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Basale e 1 anno
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Indice di massa ventricolare sinistra (LVMI)
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Modifica di LVMI dal basale alla fine dello studio.
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Basale e 1 anno
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Sviluppo dei sintomi della stenosi aortica
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Sviluppo di sintomi di stenosi aortica: angina, dispnea o sincope
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Basale e 1 anno
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Ricovero per scompenso cardiaco
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Durante il follow-up di 1 anno, il ricovero per scompenso cardiaco congestizio sarà valutato come outcome clinico secondario.
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Basale e 1 anno
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Sviluppo di disfunzione ventricolare sinistra (LVEF <50%)
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Durante il follow-up, verrà valutato lo sviluppo della disfunzione ventricolare sinistra nell'ecocardiografia.
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Basale e 1 anno
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Chirurgia della valvola aortica
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Durante il follow-up di 1 anno, sarà valutata l'incidenza della chirurgia valvolare aortica.
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Basale e 1 anno
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Morte cardiaca inclusa morte cardiaca improvvisa
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Morte cardiaca
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Basale e 1 anno
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Morte per tutte le cause
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Mortalità per tutte le cause
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Basale e 1 anno
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Endpoint clinico composito
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Endpoint composito che è costituito da quanto segue: Sviluppo di sintomi di stenosi aortica: angina, dispnea o sincope Ricovero per scompenso cardiaco Sviluppo di disfunzione ventricolare sinistra (LVEF <50%) Chirurgia della valvola aortica Morte cardiaca inclusa Morte cardiaca improvvisa (verrà raccolta separatamente) Morte per tutte le cause Componenti individuali di anche l'endpoint composito sarà esaminato separatamente |
Basale e 1 anno
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6 minuti a piedi
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Distanza a piedi di 6 minuti dal basale al follow-up di 1 anno.
Per ciascun paziente, la variazione della distanza percorsa in 6 minuti è calcolata come (distanza percorsa in 6 minuti a 1 anno di follow-up) - (distanza percorsa in 6 minuti al basale)
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Basale e 1 anno
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Endpoint di sicurezza
Lasso di tempo: Basale e 1 anno
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Basale e 1 anno
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Yong-Jin Kim, MD,PhD, Seoul National University Hospital
- Direttore dello studio: Joo Myung Lee, MD, Seoul National University Hospital
- Investigatore principale: Sung-Ji Park, MD,PhD, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
- Investigatore principale: Goo-Yeong Cho, MD,PhD, Seoul National University Bundang Hospital
- Investigatore principale: Seong-Mi Park, Korea University Anam Hospital
- Investigatore principale: Seong Woo Han, Korea University Guro Hospital
- Investigatore principale: Kye Hun Kim, Chonnam University Hospital
- Investigatore principale: Geu-Ru Hong, Yonsei University Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (ANTICIPATO)
Completamento dello studio (ANTICIPATO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- NCT16453143
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