Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een gerandomiseerde studie van angiotensine-receptorblokker, fimasartan, bij aortastenose (ALFA-studie) (ALFA)

30 april 2012 bijgewerkt door: Yong-Jin Kim, Seoul National University Hospital

Veiligheid en werkzaamheid van angiotensine-receptorblokker, fimasartan, bij patiënten met aortastenose

Onze hypothese was dat fimasartan, een nieuwe generatie ARB's, de inspanningscapaciteit zou verbeteren en de snelheid van progressie van AS zou verminderen door hemodynamische factoren te wijzigen en ongunstige LV-remodellering gunstig te verminderen bij patiënten met asymptomatische matige tot ernstige AS.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Aortastenose (AS) is een veelvoorkomende klepaandoening, die 2% tot 4% van de volwassenen ouder dan 65 jaar treft. Het is een geleidelijk maar constant voortschrijdende ziekte met een lange asymptomatische fase, maar zodra de symptomen zich ontwikkelen, is de prognose slecht.

Momenteel is de behandelingsstrategie voornamelijk gericht op waakzame monitoring en oordeelkundige timing van aortaklepvervanging (AVR). Niet alle patiënten komen echter in aanmerking voor corrigerende chirurgie en de behoefte aan ontwikkeling van medische behandeling neemt toe. Er zijn verschillende mechanismen gesuggereerd bij de progressie van AS en recente observationele studies suggereerden niet alleen mechanische stress van "slijtage", maar ook een actief ontstekingsproces en ook atherosclerose kan bijdragen aan de progressie van AS. Door klinische beschrijvende studies is bekend dat atherosclerotische risicofactoren, zoals hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie, obesitas, roken en metabool syndroom de progressie van AS vergemakkelijken.

Het renine-angiotensinesysteem (RAS) wordt in een vroeg stadium van AS geactiveerd en bevordert de ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie (LVH), myocardfibrose en diastolische disfunctie. Lipidenverlagende therapie en RAS-blokkade zijn potentiële medische behandelingen gebleken om de progressie van AS te vertragen, maar veel klinische onderzoeken toonden geen consistent gunstig effect van statines aan.8-10 RAS-blokkers worden gezien als relatieve contra-indicatie vanwege zorgen over een toenemende drukgradiënt. Patiënten met AS verdragen de RAS-blokker echter goed bij aanvang en het gebruik van angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) lijkt op lange termijn overlevingsvoordeel te bieden aan patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een contra-indicatie hebben, waaronder AS. Drukoverbelasting van LV, activering van RAS en daaropvolgende ongunstige LV-remodellering, myocardfibrose en LV-disfunctie kunnen mogelijk een therapeutisch doelwit zijn om de progressie van AS te vertragen en de inspanningscapaciteit en zelfs de langetermijnresultaten te verbeteren. Van RAS-blokkers, waaronder ACEI of angiotensine-receptorblokkers (ARB's), is bekend dat ze de inspanningscapaciteit en het resultaat op de lange termijn verbeteren bij patiënten met hypertensie, congestief hartfalen of een hartinfarct.

Onze hypothese was dat fimasartan, een nieuwe generatie ARB's, de inspanningscapaciteit zou verbeteren en de snelheid van progressie van AS zou verminderen door hemodynamische factoren te wijzigen en ongunstige LV-remodellering gunstig te verminderen bij patiënten met asymptomatische matige tot ernstige AS.

Prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie met inschrijving van normotensieve of hypertensieve patiënten van 20 tot 75 jaar die echocardiografie nodig hebben voor een klinische indicatie, die doorgaans bestaat uit bekende aortastenose of aanwezigheid van hartgeruis. Matige tot ernstige aortastenose wordt gedefinieerd als een door Doppler bepaalde continue golf jetsnelheid van de aortaklep van 3,0 - 4,5 m/s of een gemiddelde drukgradiënt van 25 - 49 mmHg, of een aortaklepoppervlak van 0,76 - 1,5 cm2. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen zonder enige exclusiecriteria, worden 1:1 gerandomiseerd naar angiotensinereceptorblokker, fimasartan of placebo. Na een inschrijvingsperiode van 1 jaar worden alle patiënten gedurende 1 jaar gevolgd. Cardiopulmonale inspanningstest zal worden uitgevoerd tijdens de basisregistratieperiode en aan het einde van de follow-up. Echocardiografische evaluatie zal worden uitgevoerd met een regelmatig interval van de basislijn en met een interval van 6 maanden tot het einde van de studie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

100

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Korea, republiek van
      • Gwangju, Korea, republiek van, 501-757
        • Werving
        • Chonnam University Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Kye Hun Kim, MD,PhD
      • Seoul, Korea, republiek van, 110-744
        • Werving
        • Seoul National University Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
        • Onderonderzoeker:
          • Joo Myung Lee, MD
      • Seoul, Korea, republiek van, 135-710
        • Werving
        • Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Sung-Ji Park, MD,PhD
      • Seoul, Korea, republiek van, 136-705
        • Werving
        • Korea University Anam Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Seong-Mi Park, MD,PhD
      • Seoul, Korea, republiek van, 136-705
        • Werving
        • Korea University Guro Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Seong Woo Han, MD,PhD
      • Seoul, Korea, republiek van, 705-717
        • Werving
        • Yonsei University Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Geu-Ru Hong, MD,PhD
    • Gyeonggi-do
      • Seongnam-si, Gyeonggi-do, Korea, republiek van, 463-707
        • Werving
        • Seoul National University Bundang Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Goo-Yeong Cho, MD,PhD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

20 jaar tot 75 jaar (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Man of vrouw
  • Leeftijd: 20-75 jaar
  • Matige tot ernstige aortastenose, gedefinieerd als een continue golf Doppler-bepaalde maximale straalsnelheid van de aortaklep van 3,0 - 4,5 m/s, gemiddelde drukgradiënt van 25 - 49 mmHg of aortaklepoppervlak van 0,76 - 1,5 cm2.
  • Patiënten met asymptomatische aortastenose, stationaire of minimale dyspnoe bij inspanning (NYHA Fc ≤ I of II) zullen worden opgenomen.
  • Patiënten aan wie ACEI of ARB's werden voorgeschreven voor de behandeling van hypertensie zullen worden ingeschreven na een wash-outperiode van 2 weken.
  • SBP 120-140 mmHg met of zonder medicatie, ongeacht de aanwezigheid van hypertensie of niet.
  • Patiënten met een bloeddruk > 140/90 mmHg met of zonder medicatie worden opgenomen nadat hun bloeddruk onder controle is gebracht met andere antihypertensiva dan ACEI/ARB's.
  • Patiënten die in staat zijn om de juiste cardiopulmonale inspanningstest uit te voeren met een loopband.
  • De patiënt stemt in met het onderzoeksprotocol en het schema van klinische, cardiopulmonale inspanningstest en echocardiografische follow-up, en geeft geïnformeerde, schriftelijke toestemming, zoals goedgekeurd door de betreffende Institutional Review Board/Ethical Committee van de respectieve klinische locatie.

Uitsluitingscriteria:

  • Symptomatische aortastenose: aanwezigheid van inspanningsdyspneu (≥ NYHA Fc III), angina of syncope
  • Zeer ernstige aortastenose ongeacht de aanwezigheid van symptomen. Het werd gedefinieerd als een kritieke stenose in het aortaklepgebied ≤ 0,75 cm2 vergezeld van een maximale aortastraalsnelheid ≥ 4,5 m/s of een gemiddelde transaortale drukgradiënt ≥ 50 mm Hg op Doppler-echocardiografie.
  • Ongecontroleerde HTN (SBP> 160 of DBP> 100) zonder ACEI of ARB's gedurende een wash-outperiode van 2 weken bij patiënten aan wie ACEI of ARB's waren voorgeschreven voor de behandeling van hypertensie.
  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, waaronder een myocardinfarct, ongeacht de behandeling (alleen medicatie, percutane coronaire interventie of coronaire bypasstransplantatie).
  • Geplande hartoperatie of geplande grote niet-cardiale operatie binnen de onderzoeksperiode.
  • Beroerte of gereanimeerde plotselinge dood in de afgelopen 6 maanden.
  • Chronische ziekte die behandeling met orale, intraveneuze of intra-articulaire corticosteroïden vereist (gebruik van lokale of nasale corticosteroïden is toegestaan).
  • Onbehandelde hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie met TSH-waarden van meer dan 2 keer de bovengrens van normaal.
  • Een diagnose van kanker (anders dan oppervlakkige plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker) in de afgelopen 3 jaar of huidige behandeling voor de actieve kanker.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie gebruiken en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
  • Elke klinisch significante afwijking die is vastgesteld tijdens het screeningsbezoek, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests of elektrocardiogram die, naar het oordeel van de onderzoeker, een veilige voltooiing van het onderzoek in de weg zou staan.
  • Bewijs van congestief hartfalen of linkerventrikelejectiefractie < 50%.
  • Significante nierziekte die tot uiting komt in serumcreatinine > 2,0 mg/dl
  • Leverziekte of galwegobstructie, of significante verhoging van leverenzymen (ALAT of ASAT > 3 maal de bovengrens van normaal).
  • Gedocumenteerde bilaterale nierarteriestenose of bekende contra-indicatie van ACEI of ARB's
  • Voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte of astma gemanifesteerd door acute verergering van COPD in de afgelopen 6 maanden, of momenteel gebruik van bronchusverwijders, waaronder langwerkende bèta-2-agonisten, anticholinergica of inhalatiesteroïden.
  • Andere klepaandoeningen: matige of ernstige mitralisinsufficiëntie of mitralisklepstenose, matige of ernstige aorta-insufficiëntie
  • Patiënten die geen cardiopulmonale inspanningstest kunnen uitvoeren.
  • Onwil of onvermogen om de in dit protocol beschreven procedures na te leven.
  • Patiënt bij wie de diagnose galactose-intolerantie, lactasedeficiëntie, malabsorptie van glucose of galactose, het hoofdbestanddeel van placebo, is vastgesteld.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: VERVIERVOUDIGEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo-arm
Placebo: Capsule die lactaathydraat bevat, identiek aan fimasartan, zal eenmaal daags worden toegediend aan de patiënt in de placebogroep. Hetzelfde placebo-medicijn dat werd gebruikt in de klinische fase 3-studie van fimasartan zal worden geleverd door het bedrijf Boryoung Pharmaceutical. Dosistitratie zal worden gedaan met dezelfde criteria van de fimasartangroep. De 30 mg-vorm en de 60 mg-vorm van placebo zullen qua morfologie identiek zijn.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo werd gebruikt in de klinische fase 3-studie van fimasartan (NCT00922480, NCT01135212 en NCT01258673). Dezelfde placebo, die wordt geproduceerd door het farmaceutische bedrijf Boryoung, zal in deze studie worden gebruikt. Na inschrijving en randomisatie krijgt de placebogroep eenmaal daags één capsule toegediend in de placebogroep.
Andere namen:
  • Lactose Hydraat
ACTIVE_COMPARATOR: Fimasartan

Fimasartan, De aanvangsdosis wordt gestart met 30 mg per dag. Na 12 maanden follow-up na inschrijving zal de dosis worden getitreerd tot 60 mg per dag met een streefbloeddruk van 120/80.

Dosisescalatie van 30 mg/dag naar 60 mg/dag zal worden uitgevoerd in het geval dat de systolische bloeddruk hoger is dan 120. Als de follow-up systolische bloeddruk lager is dan 120, zal de initiële dosis van 30 mg/dag gedurende de duur van het onderzoek worden aangehouden. Als hypotensie (BP < 90/60) wordt ontwikkeld, wordt de studiemedicatie stopgezet en wordt de patiënt onderworpen aan een veiligheidsuitkomstanalyse en een intentie om te behandelen. Per protocol zal ook een analyse worden uitgevoerd. De dosis placebo zal op dezelfde manier worden aangepast, volgens de bloeddrukcriteria van fimasartan.
Geneesmiddel: Fimasartan

Fimasartan, De aanvangsdosis wordt gestart met 30 mg per dag. Na 12 maanden follow-up na inschrijving zal de dosis worden getitreerd tot 60 mg per dag met een streefbloeddruk van 120/80.

Dosisescalatie van 30 mg/dag naar 60 mg/dag zal worden uitgevoerd in het geval dat de systolische bloeddruk hoger is dan 120. Als de follow-up systolische bloeddruk lager is dan 120, zal de initiële dosis van 30 mg/dag gedurende de duur van het onderzoek worden aangehouden. Als hypotensie (BP < 90/60) wordt ontwikkeld, wordt de studiemedicatie stopgezet en wordt de patiënt onderworpen aan een veiligheidsuitkomstanalyse en een intentie om te behandelen. Per protocol zal ook een analyse worden uitgevoerd. De dosis placebo zal op dezelfde manier worden aangepast, volgens de bloeddrukcriteria van fimasartan.

Andere namen:
  • Fimasartan (BR-A-657; CAS: 247257-48-3; Kanarb)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering van VmaxO2 in cardiopulmonale inspanningstest
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Verandering van VmaxO2 vanaf baseline tot 1 jaar follow-up. VmaxO2 wordt gedefinieerd als de hoogste zuurstofopname, gemiddeld over 5 opeenvolgende ademhalingen, tijdens de laatste minuut van een symptoombeperkte cardiopulmonale inspanningstest. Voor elke patiënt wordt de verandering in VamxO2 berekend als (VmaxO2 na 1 jaar follow-up) - (VmaxO2 bij baseline)
Basislijn en 1 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering van de piekstraalsnelheid van de aorta bij echocardiografie
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Verandering van de pieksnelheid van de aorta-jet, gedefinieerd als (piek-jetsnelheid van de aorta na 1 jaar follow-up) - (piek-jetsnelheid van de aorta bij baseline) op Doppler-echocardiografie.
Basislijn en 1 jaar
Verandering van de gemiddelde drukgradiënt over de aortaklep
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Verandering van de gemiddelde drukgradiënt die zal worden gemeten in echocardiografie vanaf de basislijn tot het einde van de studie.
Basislijn en 1 jaar
Diastolische functie - LA-oppervlak (cm2), E/E'-waarde
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Verandering van LA-oppervlak (cm2), E/E'-waarde gemeten met Doppler-echocardiografie vanaf de basislijn tot het einde van de studie
Basislijn en 1 jaar
Linkerventrikelmassa-index (LVMI)
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Verandering van LVMI vanaf baseline tot einde studie.
Basislijn en 1 jaar
Ontwikkeling van symptomen van aortastenose
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Ontwikkeling van aortastenose symptomen angina, dyspnoe of syncope
Basislijn en 1 jaar
Opname wegens hartfalen
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Gedurende 1 jaar follow-up zal opname wegens congestief hartfalen worden geëvalueerd als secundaire klinische uitkomst.
Basislijn en 1 jaar
Ontwikkeling van linkerventrikeldisfunctie (LVEF <50%)
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Tijdens de follow-up zal de ontwikkeling van LV-disfunctie in echocardiografie worden geëvalueerd.
Basislijn en 1 jaar
Aortaklep operatie
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Tijdens de follow-up van 1 jaar zal de incidentie van aortaklepchirurgie worden geëvalueerd.
Basislijn en 1 jaar
Hartdood inclusief plotselinge hartdood
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Cardiale dood
Basislijn en 1 jaar
Dood door alle oorzaken
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
Sterfte door alle oorzaken
Basislijn en 1 jaar
Samengesteld klinisch eindpunt
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar

Samengesteld eindpunt dat bestaat uit het volgende:

Ontwikkeling van symptomen van aortastenose: angina, dyspnoe of syncope Opname wegens hartfalen Ontwikkeling van linkerventrikeldisfunctie (LVEF <50%) Aortaklepoperatie Hartdood inclusief Plotselinge hartdood (wordt apart verzameld) Overlijden door alle oorzaken Individuele componenten van samengesteld eindpunt zal ook afzonderlijk worden onderzocht
Basislijn en 1 jaar
6 minuten loopafstand
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
6 minuten loopafstand van baseline tot 1 jaar follow-up. Voor elke patiënt wordt de verandering in 6 minuten loopafstand berekend als (6 minuten loopafstand na 1 jaar follow-up) - (6 minuten loopafstand bij baseline)
Basislijn en 1 jaar
Veiligheid eindpunt
Tijdsspanne: Basislijn en 1 jaar
  1. Ontwikkeling van symptomatische hypotensie (duizeligheid, orthostatische hypotensie met BP < 90/60)
  2. Ontwikkeling van openlijke azotemie (serumcreatinine > 2,0 mg/dL)
  3. Intolerantie of ontwikkeling van andere bijwerkingen gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.
Basislijn en 1 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Seoul National University Hospital

Medewerkers

Samsung Medical Center
Chonnam National University Hospital
Korea University Anam Hospital
Seoul National University Bundang Hospital
Korea University Guro Hospital
Severance Hospital
Boryung Pharmaceutical Co., Ltd

Onderzoekers

  • Studie stoel: Yong-Jin Kim, MD,PhD, Seoul National University Hospital
  • Studie directeur: Joo Myung Lee, MD, Seoul National University Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Sung-Ji Park, MD,PhD, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
  • Hoofdonderzoeker: Goo-Yeong Cho, MD,PhD, Seoul National University Bundang Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Seong-Mi Park, Korea University Anam Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Seong Woo Han, Korea University Guro Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Kye Hun Kim, Chonnam University Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Geu-Ru Hong, Yonsei University Hospital

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 april 2012

Primaire voltooiing (VERWACHT)

1 mei 2013

Studie voltooiing (VERWACHT)

1 december 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

29 april 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

29 april 2012

Eerst geplaatst (SCHATTING)

1 mei 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (SCHATTING)

2 mei 2012

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

30 april 2012

Laatst geverifieerd

1 april 2012

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NCT16453143

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren