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Un essai randomisé sur le bloqueur des récepteurs de l'angiotensine, le fimasartan, dans la sténose aortique (essai ALFA) (ALFA)

30 avril 2012 mis à jour par: Yong-Jin Kim, Seoul National University Hospital

Innocuité et efficacité du fimasartan, inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine, chez les patients atteints de sténose aortique

Nous avons émis l'hypothèse que le fimasartan, un ARA de nouvelle génération, améliorerait la capacité d'exercice et diminuerait le taux de progression de la SA en modifiant les facteurs hémodynamiques et en réduisant favorablement le remodelage indésirable du VG chez les patients atteints de SA asymptomatique modérée à sévère.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La sténose aortique (SA) est un trouble valvulaire courant, affectant 2 à 4 % des adultes de plus de 65 ans. Il s'agit d'une maladie progressivement mais constamment progressive avec une longue phase asymptomatique, mais une fois que les symptômes se développent, le pronostic est sombre.

Actuellement, la stratégie de traitement se concentre principalement sur la surveillance vigilante et le moment judicieux du remplacement valvulaire aortique (RVA). Cependant, tous les patients ne sont pas de bons candidats à la chirurgie correctrice et les besoins de développement de traitements médicaux augmentent. Divers mécanismes ont été suggérés dans la progression de la SA et des études observationnelles récentes ont suggéré que non seulement le stress mécanique de "l'usure" mais également un processus inflammatoire actif, de même que l'athérosclérose, peuvent contribuer à la progression de la SA. Grâce à des études cliniques descriptives, les facteurs de risque d'athérosclérose, tels que l'hypertension, le diabète sucré, la dyslipidémie, l'obésité, le tabagisme et le syndrome métabolique, ont été connus pour faciliter la progression de la SA.

Le système rénine-angiotensine (RAS) est activé à un stade précoce de la SA, favorisant le développement de l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), de la fibrose myocardique et du dysfonctionnement diastolique. La thérapie hypolipidémiante et le blocage du RAS sont apparus comme un traitement médical potentiel pour ralentir la progression de la SA, cependant, de nombreux essais cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique constant des statines.8-10 Les bloqueurs du RAS sont perçus comme une contre-indication relative en raison des préoccupations concernant l'augmentation du gradient de pression. Cependant, les patients atteints de SA tolèrent bien le bloqueur du RAS à l'initiation et l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) semble conférer un bénéfice de survie à long terme aux patients considérés comme ayant une contre-indication, y compris la SA. Surcharge de pression du VG, activation du RAS et conséquences ultérieures le remodelage indésirable du VG, la fibrose myocardique et le dysfonctionnement du VG peuvent constituer une cible thérapeutique potentielle pour retarder la progression de la SA et améliorer la capacité d'exercice, voire les résultats à long terme. Les bloqueurs du RAS, y compris les IECA ou les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA), sont connus pour améliorer la capacité d'exercice et les résultats à long terme chez les patients souffrant d'hypertension, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde.

Nous avons émis l'hypothèse que le fimasartan, un ARA de nouvelle génération, améliorerait la capacité d'exercice et diminuerait le taux de progression de la SA en modifiant les facteurs hémodynamiques et en réduisant favorablement le remodelage indésirable du VG chez les patients atteints de SA asymptomatique modérée à sévère.

Essai clinique prospectif, à double insu et randomisé avec recrutement de patients normotendus ou hypertendus âgés de 20 à 75 ans nécessitant une échocardiographie pour une indication clinique, qui consiste généralement en une sténose aortique connue ou en la présence d'un souffle cardiaque. Une sténose aortique modérée à sévère sera définie comme une vitesse de jet de valve aortique à onde continue déterminée par Doppler de 3,0 à 4,5 m/s ou un gradient de pression moyen de 25 à 49 mmHg, ou une surface de valve aortique de 0,76 à 1,5 cm2. Les patients répondant aux critères d'inclusion sans aucun critère d'exclusion seront randomisés 1:1 pour recevoir un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine, le fimasartan ou un placebo. Après une période d'inscription d'un an, tous les patients seront suivis pendant 1 an. Un test d'effort cardiopulmonaire sera effectué lors de la période d'inscription initiale et à la fin du suivi. Une évaluation échocardiographique sera effectuée à intervalle régulier de référence et à intervalle de 6 mois jusqu'à la fin de l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

100

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Corée, République de
      • Gwangju, Corée, République de, 501-757
        • Recrutement
        • Chonnam University Hospital
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Kye Hun Kim, MD,PhD
      • Seoul, Corée, République de, 110-744
        • Recrutement
        • Seoul National University Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Hyung-Kwan Kim, MD,PhD
        • Sous-enquêteur:
          • Joo Myung Lee, MD
      • Seoul, Corée, République de, 135-710
        • Recrutement
        • Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Sung-Ji Park, MD,PhD
      • Seoul, Corée, République de, 136-705
        • Recrutement
        • Korea University Anam Hospital
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Seong-Mi Park, MD,PhD
      • Seoul, Corée, République de, 136-705
        • Recrutement
        • Korea University Guro Hospital
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Seong Woo Han, MD,PhD
      • Seoul, Corée, République de, 705-717
        • Recrutement
        • Yonsei University Hospital
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Geu-Ru Hong, MD,PhD
    • Gyeonggi-do
      • Seongnam-si, Gyeonggi-do, Corée, République de, 463-707
        • Recrutement
        • Seoul National University Bundang Hospital
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Goo-Yeong Cho, MD,PhD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

20 ans à 75 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Masculin ou féminin
  • Âge : 20-75 ans
  • Sténose aortique modérée à sévère définie comme une onde continue Doppler déterminée vitesse maximale du jet de la valve aortique de 3,0 à 4,5 m/s, gradient de pression moyen de 25 à 49 mmHg ou surface de la valve aortique de 0,76 à 1,5 cm2.
  • Les patients asymptomatiques atteints de sténose aortique, dyspnée stationnaire ou minimale à l'effort (NYHA Fc ≤ I ou II) seront inclus.
  • Les patients à qui on a prescrit des IECA ou des ARA pour le traitement de l'hypertension seront inscrits après une période de sevrage de 2 semaines.
  • PAS 120-140 mmHg avec ou sans médicament indépendamment de la présence d'hypertension ou non.
  • Les patients ayant une TA > 140/90 mmHg avec ou sans médicament seront inclus après contrôle de leur TA avec des médicaments antihypertenseurs autres que les IEC/ARA.
  • Patients capables d'effectuer un test d'effort cardiopulmonaire approprié avec un tapis roulant.
  • Le patient accepte le protocole d'étude et le calendrier de l'épreuve d'effort clinique, cardio-pulmonaire et du suivi échocardiographique, et fournit un consentement éclairé et écrit, tel qu'approuvé par le comité d'examen institutionnel/comité d'éthique du site clinique respectif.

Critère d'exclusion:

  • Rétrécissement aortique symptomatique : présence de dyspnée d'effort (≥ NYHA Fc III), d'angor ou de syncope
  • Rétrécissement aortique très sévère indépendamment de la présence de symptômes. Elle a été définie comme une sténose critique dans la région valvulaire aortique ≤ 0,75 cm2 accompagnée d'une vitesse maximale du jet aortique ≥ 4,5 m/s ou d'un gradient de pression transaortique moyen ≥ 50 mm Hg à l'échocardiographie Doppler.
  • HTN non contrôlé (PAS > 160 ou DBP > 100) sans ACEI ou ARA pendant la période de sevrage de 2 semaines chez les patients à qui on a prescrit des ACEI ou des ARA pour le traitement de l'hypertension.
  • Patients ayant des antécédents connus de maladie coronarienne, y compris d'infarctus du myocarde, quel que soit le traitement (médicaments seuls, intervention coronarienne percutanée ou pontage aortocoronarien).
  • Chirurgie cardiaque planifiée ou chirurgie non cardiaque majeure planifiée au cours de la période d'étude.
  • AVC ou mort subite réanimée au cours des 6 derniers mois.
  • Maladie chronique nécessitant un traitement par des corticostéroïdes oraux, intraveineux ou intra-articulaires (l'utilisation de corticostéroïdes topiques ou nasaux est autorisée).
  • Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie non traitée avec des taux de TSH supérieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale.
  • Un diagnostic de cancer (autre qu'un cancer épidermoïde superficiel ou basocellulaire de la peau) au cours des 3 dernières années ou un traitement en cours pour le cancer actif.
  • Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception adéquate et femmes enceintes ou qui allaitent.
  • Toute anomalie cliniquement significative identifiée lors de la visite de dépistage, de l'examen physique, des tests de laboratoire ou de l'électrocardiogramme qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la réalisation en toute sécurité de l'étude.
  • Preuve d'insuffisance cardiaque congestive ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %.
  • Maladie rénale importante se manifestant par une créatinine sérique > 2,0 mg/dL
  • Maladie hépatique ou obstruction des voies biliaires, ou élévation significative des enzymes hépatiques (ALT ou AST > 3 fois la limite supérieure de la normale).
  • Sténose bilatérale documentée de l'artère rénale ou contre-indication connue des IECA ou des ARA
  • Antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d'asthme se manifestant par une aggravation aiguë de la MPOC au cours des 6 derniers mois, ou prise actuelle de bronchodilatateurs, y compris des bêta2-agonistes à longue durée d'action, des anticholinergiques ou des stéroïdes inhalés.
  • Autre maladie valvulaire : Insuffisance mitrale modérée ou sévère ou sténose mitrale, Insuffisance aortique modérée ou sévère
  • Patients incapables d'effectuer un test d'effort cardiopulmonaire.
  • Refus ou incapacité de se conformer aux procédures décrites dans ce protocole.
  • Patient chez qui on a diagnostiqué une intolérance au galactose, un déficit en lactase, une malabsorption du glucose ou du galactose qui est l'ingrédient principal du placebo.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: QUADRUPLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
PLACEBO_COMPARATOR: Bras placebo
Placebo : une capsule contenant du lactate hydraté, identique au fimasartan, sera administrée au patient du groupe placebo, une fois par jour. Le même médicament placebo qui a été utilisé dans l'essai clinique de phase 3 du fimasartan sera fourni par la société Boryoung Pharmaceutical. La titration de la dose sera effectuée avec les mêmes critères que le groupe fimasartan. La forme 30 mg et la forme 60 mg du placebo seront identiques dans leur morphologie.
Médicament: Placebo
Le placebo a été utilisé dans l'essai clinique de phase 3 du fimasartan (NCT00922480, NCT01135212 et NCT01258673). Le même placebo, qui est fabriqué par la société pharmaceutique Boryoung, sera utilisé dans cet essai. Après l'inscription et la randomisation, le placebo recevra une capsule une fois par jour dans le groupe placebo.
Autres noms:
  • Lactose hydraté
ACTIVE_COMPARATOR: Fimasartan

Fimasartan, la dose initiale sera démarrée avec 30 mg par jour. À 12 mois de suivi après l'inscription, une titration de la dose jusqu'à 60 mg par jour sera effectuée avec une pression artérielle cible de 120/80.

Une augmentation de dose de 30 mg/jour à 60 mg/jour sera effectuée si la pression artérielle systolique de suivi est supérieure à 120. Si la pression artérielle systolique de suivi est inférieure à 120, la dose initiale de 30 mg/jour sera maintenue pendant toute la durée de l'étude. Si une hypotension (TA < 90/60) se développe, le médicament à l'étude sera interrompu et le patient sera inclus dans l'analyse des résultats de sécurité et l'analyse de l'intention de traiter. Une analyse per protocole sera également effectuée. La dose de placebo sera ajustée à l'identique, selon les critères tensionnels du fimasartan.
Médicament: Fimasartan

Fimasartan, la dose initiale sera démarrée avec 30 mg par jour. À 12 mois de suivi après l'inscription, une titration de la dose jusqu'à 60 mg par jour sera effectuée avec une pression artérielle cible de 120/80.

Une augmentation de dose de 30 mg/jour à 60 mg/jour sera effectuée si la pression artérielle systolique de suivi est supérieure à 120. Si la pression artérielle systolique de suivi est inférieure à 120, la dose initiale de 30 mg/jour sera maintenue pendant toute la durée de l'étude. Si une hypotension (TA < 90/60) se développe, le médicament à l'étude sera interrompu et le patient sera inclus dans l'analyse des résultats de sécurité et l'analyse de l'intention de traiter. Une analyse per protocole sera également effectuée. La dose de placebo sera ajustée à l'identique, selon les critères tensionnels du fimasartan.

Autres noms:
  • Fimasartan (BR-A-657; CAS : 247257-48-3; Kanarb)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement de VmaxO2 dans le test d'effort cardiopulmonaire
Délai: Baseline et 1 an
Changement de VmaxO2 de la ligne de base au suivi d'un an. La VmaxO2 est définie comme la consommation d'oxygène la plus élevée, en moyenne sur 5 respirations consécutives, au cours de la dernière minute d'un test d'effort cardio-pulmonaire à symptômes limités. Pour chaque patient, le changement de VamxO2 est calculé comme (VmaxO2 à 1 an de suivi) - (VmaxO2 au départ)
Baseline et 1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la vitesse maximale du jet aortique en échocardiographie
Délai: Baseline et 1 an
Changement de la vitesse maximale du jet aortique défini comme (vitesse maximale du jet aortique à 1 an de suivi) - (vitesse maximale du jet aortique au départ) sur l'échocardiographie Doppler.
Baseline et 1 an
Changement du gradient de pression moyen à travers la valve aortique
Délai: Baseline et 1 an
Changement du gradient de pression moyen qui sera mesuré en échocardiographie de la ligne de base à la fin de l'étude.
Baseline et 1 an
Fonction diastolique - surface LA (cm2), valeur E/E'
Délai: Baseline et 1 an
Changement de la surface LA (cm2), valeur E/E' mesurée par échocardiographie Doppler de la ligne de base à la fin de l'étude
Baseline et 1 an
Indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)
Délai: Baseline et 1 an
Modification de l'IMVG entre le début et la fin de l'étude.
Baseline et 1 an
Développement de symptômes de sténose aortique
Délai: Baseline et 1 an
Développement de symptômes de sténose aortique angine, dyspnée ou syncope
Baseline et 1 an
Admission pour insuffisance cardiaque
Délai: Baseline et 1 an
Au cours du suivi d'un an, l'admission en raison d'une insuffisance cardiaque congestive sera évaluée comme résultat clinique secondaire.
Baseline et 1 an
Développement d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche (FEVG < 50 %)
Délai: Baseline et 1 an
Au cours du suivi, le développement d'un dysfonctionnement du VG en échocardiographie sera évalué.
Baseline et 1 an
Chirurgie de la valve aortique
Délai: Baseline et 1 an
Au cours d'un suivi d'un an, l'incidence de la chirurgie de la valve aortique sera évaluée.
Baseline et 1 an
Mort cardiaque, y compris mort cardiaque subite
Délai: Baseline et 1 an
Mort cardiaque
Baseline et 1 an
Décès toutes causes
Délai: Baseline et 1 an
Mortalité toutes causes confondues
Baseline et 1 an
Critère clinique composite
Délai: Baseline et 1 an

Point de terminaison composite qui se compose de ce qui suit :

Développement d'un symptôme de sténose aortique : angine, dyspnée ou syncope Admission pour insuffisance cardiaque Développement d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche (FEVG < 50 %) Chirurgie de la valve aortique Décès cardiaque, y compris mort cardiaque subite (sera recueilli séparément) critère composite sera également étudié séparément
Baseline et 1 an
6 minutes à pied
Délai: Baseline et 1 an
Distance de marche de 6 minutes entre le départ et le suivi d'un an. Pour chaque patient, la variation de la distance de marche de 6 minutes est calculée comme suit (distance de marche de 6 minutes à 1 an de suivi) - (distance de marche de 6 minutes au départ)
Baseline et 1 an
Point final de sécurité
Délai: Baseline et 1 an
  1. Développement d'une hypotension symptomatique (vertiges, hypotension orthostatique avec TA < 90/60)
  2. Développement d'une azotémie manifeste (créatinine sérique > 2,0 mg/dL)
  3. Intolérance ou développement d'autres effets indésirables liés au médicament à l'étude.
Baseline et 1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Seoul National University Hospital

Collaborateurs

Samsung Medical Center
Chonnam National University Hospital
Korea University Anam Hospital
Seoul National University Bundang Hospital
Korea University Guro Hospital
Severance Hospital
Boryung Pharmaceutical Co., Ltd

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Yong-Jin Kim, MD,PhD, Seoul National University Hospital
  • Directeur d'études: Joo Myung Lee, MD, Seoul National University Hospital
  • Chercheur principal: Sung-Ji Park, MD,PhD, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
  • Chercheur principal: Goo-Yeong Cho, MD,PhD, Seoul National University Bundang Hospital
  • Chercheur principal: Seong-Mi Park, Korea University Anam Hospital
  • Chercheur principal: Seong Woo Han, Korea University Guro Hospital
  • Chercheur principal: Kye Hun Kim, Chonnam University Hospital
  • Chercheur principal: Geu-Ru Hong, Yonsei University Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2012

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

1 mai 2013

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

1 décembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 avril 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 avril 2012

Première publication (ESTIMATION)

1 mai 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

2 mai 2012

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 avril 2012

Dernière vérification

1 avril 2012

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCT16453143

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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