使用催产素治疗精神分裂症和精神分裂症患者 (OXY-S-01)

社会障碍是精神分裂症的标志，改善精神分裂症的社会功能应该改善患者的整体功能和生活质量。 催产素（Granholm、McQuaid 等人）是一种在下丘脑中合成的九氨基酸神经肽，已发现可调节包括人类在内的哺乳动物的社会行为（Insel 和 Young 2001；Kosfeld、Heinrichs 等人 2005）。 它对人类社会行为的影响包括增加信任（Kosfeld、Heinrichs 等人，2005 年）、同理心（Hurlemann、Patin 等人，2010 年）和目光接触（Guastella、Mitchell 等人，2008 年）。

受损的社交行为是自闭症谱系障碍 (ASD) 的核心领域（Modahl, Green et al. 1998; Bartz and Hollander 2008）；研究表明，社交障碍与 ASD 的 OT 功能障碍有关，并通过鼻内 OT 的管理得到改善（Hollander，Bartz 等人 2007 年；Andari，Duhamel 等人 2010 年；Guastella，Einfeld 等人 2010 年）。

此外，已在自闭症中证实了 OT 编码基因的表观遗传变化（Gregory、Connelly 等人，2009 年）

社会功能受损是精神分裂症的标志；研究表明，与对照组相比，精神分裂症患者的血浆内源性 OT 水平较低，血浆 OT 水平较低的患者有更多的阳性症状（Kéri，Kiss 等人 2009；Kəri，Kiss 等人 2009；Rubin，Carter 等人等人，2010 年）。 此外，最近的一项研究表明，OT 和精氨酸加压素（另一种与社会行为相关的肽）与精神分裂症之间存在显着的遗传关联（Teltsh、Kanyas-Sarner 等人，2011 年）。 只有两项已发表的研究调查了 OT 在精神分裂症中的治疗潜力；除了抗精神病治疗外，他们都进行了 OT。 Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) 报告治疗 3 周后阳性症状减少，Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) 报告社会认知有所改善。 正在进行的研究旨在验证这些发现。

加压素也是一种对社会互动具有推定影响的肽（Ebstein，Israel 等人 2009 年；Heinrichs，von Dawans 等人 2009 年）。 在这项拟议的研究中，我们将测定 OT 和加压素的唾液水平。

在这项拟议的研究中，我们打算在安慰剂对照、双盲设计中对精神分裂症患者进行 OT。 除了评估 OT 对精神分裂症症状的影响外，该提案还有四个我们认为独一无二的特征，我们希望能够在理解 OT 在精神分裂症中的作用方面迈出一大步。

• 社会功能：将使用先前经过验证的技术，通过对精神分裂症患者的录像采访进行评估。 然后将由对治疗状态不知情的评估者评估社交互动的质量。 评估将特别关注对实验者面部的注视、发声（患者的声音输出、正/负语气和流畅的语音）和影响、身体语气、动作和其他非语言迹象。 该技术由 Feldman 教授的实验室开发，并已证明可以准确评估社交互动（Feldman、Masalha 等人 2001 年；Feldman 和 Klein 2003 年；Feldman 和 Eidelman 2009 年；Feldman 2010 年）。 这种技术将能够对 OT 对精神分裂症社会功能的假定影响进行细致的量化。
• 来自创伤性脑损伤临床前模型（Feeney、Gonzalez 等人，1982 年）和中风患者临床研究（Crisostomo、Duncan 等人，1988 年；Scheidtmann、Fries 等人，2001 年；Taub、Uswatte 等人，2002 年）的数据表明相对于单独干预下的学习，在药物和实践的联合干预下，新的学习发展得更快，幅度更大，持续时间更长。 关于推定增强认知的化合物，已经表达了类似的想法，因为接受增强认知的化合物的患者应该同时接受认知矫正治疗。 我们建议将此概念应用于 OT。 在此提案中，患者将接受专注于社交互动的认知行为疗法（面向社会的 CBT），强调眼神交流、肢体语言、同理心等。在之后的一段时间内，将每周进行 3 次面向社会的 CBT OT 管理，当 OT 处于活动状态时。 将有一个控制 CBT 条件解决药物依从性和职业康复，没有任何社会导向，具有某种类似的需求特征。 我们假设 OT 与面向社会的 CBT 共同管理的综合效果将是协同的，即大于任何一个单独的效果。
• 将通过评估受试者的表观遗传状态来检查表观遗传变异对 OT 治疗效果的影响，并且这些将与对治疗的反应相关联。 我们将检查 OXTR 启动子中两个 CpG 位点（-934 和 -924）的甲基化状态。 表观遗传评估将检测外源性管理的 OT 是否会改变 OXTR 基因、它们在 OT 水平和行为上的表达或功能。
• 之前的两项研究使用 40 个国际单位 (IU) X2/d= 80 IU/d（Feifel、Macdonald 等人，2010 年）或 24 IU X2/d= 48 IU/d（Pedersen、Gibson 等人，2011 年），其中没有不良影响。 基于这些数据，我们建议管理 24 IU X3/d= 72 IU。 该剂量低于 Feifel 等人。并且没有发现不良反应。 因此，我们确信这样的剂量是安全的。