Administrering av oksytocin for å behandle schizofreni og schizo-affektive pasienter (OXY-S-01)

Sosial funksjonshemming er et kjennetegn på schizofreni, og forbedring av sosial funksjon ved schizofreni bør forbedre pasientenes generelle funksjon og livskvalitet. Oksytocin (Granholm, McQuaid et al.) er et nevropeptid med ni aminosyrer syntetisert i hypothalamus, og har funnet å modulere sosial atferd hos pattedyr, inkludert mennesker (Insel og Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Blant dens påvirkninger på menneskelig sosial atferd er økt tillit (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), empati (Hurlemann, Patin et al. 2010) og øyekontakt (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Nedsatt sosial atferd er et kjernedomene for autismespektrumforstyrrelser (ASD) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz og Hollander 2008); studier har vist at sosiale funksjonshemminger har vært assosiert med OT-dysfunksjon ved ASD, og ​​har blitt forbedret ved administrering av intranasal OT (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Videre er epigenetiske endringer i genene som koder for OT blitt påvist ved autisme (Gregory, Connelly et al. 2009)

Nedsatt sosial funksjon er et kjennetegn på schizofreni; studier viser at plasmanivåer av endogen OT er lavere hos schizofrenipasienter sammenlignet med kontroller, og pasienter med lavere nivåer av plasma OT har mer positive symptomer (Kéri, Kiss et al. 2009; Kiri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. al. 2010). Dessuten viste en fersk studie en signifikant genetisk assosiasjon mellom OT og Arginine Vasopressin, et annet peptid knyttet til sosial atferd, og schizofreni (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Bare to publiserte studier har undersøkt det terapeutiske potensialet til OT ved schizofreni; begge administrerte OT i tillegg til antipsykotisk behandling. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) rapporterte en nedgang i positive symptomer etter 3 ukers behandling, og Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) rapporterte en bedring i sosial kognisjon. Det pågår forskning som tar sikte på å validere disse funnene.

Vasopressin er også et peptid med en antatt effekt på sosial interaksjon (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). I denne foreslåtte studien vil vi analysere spyttnivåer både av OT og vasopressin.

I denne foreslåtte studien har vi til hensikt å administrere OT i en placebokontrollert, dobbeltblind design til pasienter med schizofreni. I tillegg til å vurdere effekten av OT på symptomene på schizofreni, har dette forslaget fire kjennetegn som vi mener er unike, og vi håper vil muliggjøre et stort skritt fremover i forståelsen av OTs rolle ved schizofreni.

• Sosial fungering: vil bli vurdert ved bruk av tidligere validerte teknikker, ved videoopptak av intervjuer med schizofrenipasienter. Kvaliteten på de sosiale interaksjonene vil deretter bli vurdert av vurderere som er blindet for behandlingsstatus. Vurderingen vil spesifikt fokusere på blikket til eksperimentørens ansikt, vokalisering (pasientens stemmeutgang, positiv/negativ tone og flytende tale) og affekt, kroppston, bevegelser og andre ikke-verbale tegn. Denne teknikken ble utviklet i prof. Feldmans laboratorium, og har vist seg å kunne vurdere sosiale interaksjoner nøyaktig (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman og Klein 2003; Feldman og Eidelman 2009; Feldman 2010). Denne teknikken vil muliggjøre omhyggelig kvantifisering av de antatte effektene av OT på sosial funksjon ved schizofreni.
• Data fra prekliniske modeller for traumatisk hjerneskade (Feeney, Gonzalez et al. 1982) og kliniske studier hos slagpasienter (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002)] at ny læring utvikler seg raskere, har økt omfang og varer lenger under en kombinert intervensjon av rusmidler og praksis i forhold til læring som skjer under begge intervensjonene isolert. Lignende tanker har blitt uttrykt angående forbindelser som antatt forbedrer kognisjon, ved at pasienter som mottar forbindelser som forbedrer kognisjon bør behandles med kognitiv remediering samtidig. Vi foreslår å bruke dette konseptet på OT. I dette forslaget skal pasientene behandles med kognitiv atferdsterapi (sosialorientert CBT) med fokus på sosiale interaksjoner, vektlegging av øyekontakt, kroppsspråk, empati etc. Sosialt orientert KBT vil bli gitt tre ganger/uke i tidsrommet umiddelbart etter. OT-administrasjon, når OT er aktiv. Det vil være en kontroll-CBT-tilstand som tar for seg medikamentoverholdelse og yrkesrettet rehabilitering, uten sosial orientering, med noe analoge etterspørselskarakteristikker. Vi antar at de kombinerte effektene av OT administrert sammen med sosialt orientert CBT vil være synergistisk, dvs. større enn effekten av begge alene.
• Effektene av epigenetisk variasjon på effekten av OT-behandling vil bli undersøkt ved å vurdere pasientens epigenetiske status, og disse vil være korrelert med respons på behandling. Vi vil undersøke metyleringsstatusen til to CpG-steder (-934 og -924) i OXTR-promotoren. Den epigenetiske evalueringen vil oppdage om den eksogent administrerte OT endrer OXTR-gener, deres uttrykk eller funksjon på OT-nivåer og atferd.
• To tidligere studier har administrert 40 internasjonale enheter (IE) X2/d= 80 IE/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) eller 24 IE X2/d= 48 IE/d (Pedersen, Gibson et al. 2011), med ingen negative effekter. Basert på disse dataene foreslår vi å administrere 24 IE X3/d= 72 IE. Denne dosen er lavere enn Feifel et al. og ingen bivirkninger ble sett. Derfor er vi sikre på at dosen er trygg.