Verabreichung von Oxytocin zur Behandlung von Schizophrenie und schizoaffektiven Patienten (OXY-S-01)

Soziale Behinderung ist ein Kennzeichen der Schizophrenie, und eine Verbesserung der sozialen Funktionsfähigkeit bei Schizophrenie dürfte die allgemeine Funktionsfähigkeit und Lebensqualität der Patienten verbessern. Oxytocin (Granholm, McQuaid et al.) ist ein Neuropeptid mit neun Aminosäuren, das im Hypothalamus synthetisiert wird und nachweislich das Sozialverhalten bei Säugetieren, einschließlich Menschen, moduliert (Insel und Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Zu seinen Einflüssen auf das menschliche Sozialverhalten zählen erhöhtes Vertrauen (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), Empathie (Hurlemann, Patin et al. 2010) und Blickkontakt (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Beeinträchtigtes Sozialverhalten ist ein Kernbereich von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz und Hollander 2008); Studien haben gezeigt, dass soziale Behinderungen mit OT-Dysfunktionen bei ASD verbunden sind und durch die Verabreichung von intranasalem OT verbessert wurden (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Darüber hinaus wurden epigenetische Veränderungen in den Genen, die für OT kodieren, bei Autismus nachgewiesen (Gregory, Connelly et al. 2009).

Beeinträchtigte soziale Funktionen sind ein Kennzeichen der Schizophrenie; Studien zeigen, dass die Plasmaspiegel endogener OT bei Schizophreniepatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen niedriger sind und dass Patienten mit niedrigeren Plasmaspiegeln OT positivere Symptome aufweisen (Kéri, Kiss et al. 2009; Kéri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. 2010). Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Studie einen signifikanten genetischen Zusammenhang zwischen OT und Arginin-Vasopressin, einem weiteren Peptid, das mit sozialem Verhalten und Schizophrenie in Verbindung gebracht wird (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Nur zwei veröffentlichte Studien haben das therapeutische Potenzial von OT bei Schizophrenie untersucht; beide verabreichten zusätzlich zur antipsychotischen Behandlung eine OT. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) berichtete über einen Rückgang der positiven Symptome nach dreiwöchiger Behandlung und Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) berichtete über eine Verbesserung der sozialen Kognition. Es gibt laufende Forschungen, die darauf abzielen, diese Ergebnisse zu validieren.

Vasopressin ist auch ein Peptid mit mutmaßlicher Wirkung auf die soziale Interaktion (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). In dieser vorgeschlagenen Studie werden wir die Speichelspiegel sowohl von OT als auch von Vasopressin untersuchen.

In dieser vorgeschlagenen Studie beabsichtigen wir, Patienten mit Schizophrenie OT in einem placebokontrollierten, doppelblinden Design zu verabreichen. Neben der Bewertung der Wirkung von OT auf die Symptome der Schizophrenie weist dieser Vorschlag vier Merkmale auf, die unserer Meinung nach einzigartig sind und von denen wir hoffen, dass sie einen großen Fortschritt beim Verständnis der Rolle von OT bei Schizophrenie ermöglichen.

• Soziale Funktionsfähigkeit: wird anhand zuvor validierter Techniken durch Videoaufzeichnung von Interviews mit Schizophreniepatienten beurteilt. Die Qualität der sozialen Interaktionen wird dann von Bewertern beurteilt, die keinen Einfluss auf den Behandlungsstatus haben. Die Beurteilung konzentriert sich insbesondere auf den Blick auf das Gesicht des Experimentators, die Vokalisierung (Stimmausgabe des Patienten, positiver/negativer Ton und fließende Sprache) und Affekte, Körpertonus, Bewegungen und andere nonverbale Zeichen. Diese Technik wurde im Labor von Prof. Feldman entwickelt und ermöglicht nachweislich eine genaue Beurteilung sozialer Interaktionen (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman und Klein 2003; Feldman und Eidelman 2009; Feldman 2010). Diese Technik wird eine sorgfältige Quantifizierung der mutmaßlichen Auswirkungen von OT auf das soziale Funktionieren bei Schizophrenie ermöglichen.
• Daten aus präklinischen Modellen traumatischer Hirnverletzungen (Feeney, Gonzalez et al. 1982) und klinischen Studien an Schlaganfallpatienten (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002) legen nahe dass sich neues Lernen unter einer kombinierten Intervention aus Medikamenten und Praxis schneller entwickelt, einen größeren Umfang hat und länger anhält als das Lernen, das unter einer der beiden Interventionen isoliert erfolgt. Ähnliche Gedanken wurden in Bezug auf Verbindungen geäußert, die mutmaßlich die Kognition verbessern, wobei Patienten, die Verbindungen erhalten, die die Kognition verbessern, gleichzeitig mit einer kognitiven Remediation behandelt werden sollten. Wir schlagen vor, dieses Konzept auf OT anzuwenden. In diesem Vorschlag werden Patienten mit einer kognitiven Verhaltenstherapie (sozial orientierte CBT) behandelt, die sich auf soziale Interaktionen konzentriert und Augenkontakt, Körpersprache, Empathie usw. betont. Sozial orientierte CBT wird im unmittelbar darauffolgenden Zeitraum dreimal pro Woche durchgeführt OT-Verwaltung, wenn OT aktiv ist. Es wird eine Kontroll-CBT-Bedingung geben, die sich mit Medikamenteneinhaltung und beruflicher Rehabilitation befasst, ohne jegliche soziale Orientierung, mit einigermaßen analogen Nachfragemerkmalen. Wir gehen davon aus, dass die kombinierten Wirkungen von OT in Kombination mit sozial orientierter CBT synergistisch sein werden, d. h. größer als die Wirkung beider allein.
• Die Auswirkungen der epigenetischen Variation auf die Wirkung der OT-Behandlung werden durch die Beurteilung des epigenetischen Status der Probanden untersucht und diese werden mit dem Ansprechen auf die Behandlung korreliert. Wir werden den Methylierungsstatus von zwei CpG-Stellen (-934 und -924) im OXTR-Promotor untersuchen. Die epigenetische Auswertung würde erkennen, ob die exogen verabreichte OT die OXTR-Gene, ihre Expression oder Funktion auf OT-Ebene und im Verhalten verändert.
• In zwei früheren Studien wurden 40 internationale Einheiten (I.E.) X2/Tag = 80 I.E./Tag (Feifel, Macdonald et al. 2010) oder 24 I.E keine nachteiligen Auswirkungen. Basierend auf diesen Daten schlagen wir die Verabreichung von 24 IU X3/Tag = 72 IU vor. Diese Dosis ist niedriger als bei Feifel et al. und es wurden keine nachteiligen Auswirkungen festgestellt. Daher sind wir sicher, dass diese Dosis sicher ist.