Administração de ocitocina para tratar esquizofrenia e pacientes esquizoafetivos (OXY-S-01)

A incapacidade social é uma marca registrada da esquizofrenia, e melhorar o funcionamento social na esquizofrenia deve melhorar o funcionamento geral e a qualidade de vida dos pacientes. A oxitocina (Granholm, McQuaid et al.) é um neuropeptídeo de nove aminoácidos sintetizado no hipotálamo, que modula comportamentos sociais em mamíferos, incluindo humanos (Insel e Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Entre suas influências no comportamento social humano estão o aumento da confiança (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), empatia (Hurlemann, Patin et al. 2010) e contato visual (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Comportamentos sociais prejudicados são um domínio central dos Transtornos do Espectro do Autismo (TEA) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz e Hollander 2008); estudos mostraram que as deficiências sociais foram associadas à disfunção de OT no TEA e melhoraram com a administração de OT intranasal (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Além disso, alterações epigenéticas nos genes que codificam para OT foram demonstradas no autismo (Gregory, Connelly et al. 2009)

Funcionamento social prejudicado é uma característica da esquizofrenia; estudos mostram que os níveis plasmáticos de OT endógeno são mais baixos em pacientes com esquizofrenia em comparação com os controles, e pacientes com níveis mais baixos de OT plasmático têm mais sintomas positivos (Kéri, Kiss et al. 2009; Kיri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. al. 2010). Além disso, um estudo recente demonstrou uma associação genética significativa entre OT e Arginina Vasopressina, outro peptídeo ligado ao comportamento social e esquizofrenia (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Apenas dois estudos publicados investigaram o potencial terapêutico da OT na esquizofrenia; ambos administraram OT em adição ao tratamento antipsicótico. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) relatou uma diminuição nos sintomas positivos após 3 semanas de tratamento, e Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) relatou uma melhora na cognição social. Há pesquisas em andamento com o objetivo de validar esses achados.

A vasopressina também é um peptídeo com efeito putativo na interação social (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). Neste estudo proposto iremos avaliar os níveis salivares tanto de OT quanto de vasopressina.

Neste estudo proposto, pretendemos administrar OT em um projeto duplo-cego controlado por placebo para pacientes com esquizofrenia. Além de avaliar o efeito do TO sobre os sintomas da esquizofrenia, esta proposta tem quatro características que acreditamos serem únicas e esperamos permitir um grande avanço na compreensão do papel do TO na esquizofrenia.

• Funcionamento social: será avaliado por meio de técnicas previamente validadas, por meio de videogravação de entrevistas com pacientes com esquizofrenia. A qualidade das interações sociais será então avaliada, por avaliadores cegos para o status do tratamento. A avaliação se concentrará especificamente no olhar para o rosto do experimentador, vocalização (saída vocal do paciente, tom positivo/negativo e fala fluente) e afeto, tônus ​​corporal, movimentos e outros sinais não-verbais. Esta técnica foi desenvolvida no laboratório do Prof. Feldman e demonstrou avaliar com precisão as interações sociais (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman e Klein 2003; Feldman e Eidelman 2009; Feldman 2010). Esta técnica permitirá a quantificação meticulosa dos supostos efeitos da OT no funcionamento social na esquizofrenia.
• Dados de modelos pré-clínicos de lesão cerebral traumática (Feeney, Gonzalez et al. 1982) e estudos clínicos em pacientes com AVC (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002)] sugerem que a nova aprendizagem se desenvolve mais rapidamente, tem maior magnitude e é mais duradoura sob uma intervenção combinada de droga e prática em relação à aprendizagem que ocorre sob qualquer uma das intervenções isoladamente. Pensamentos semelhantes foram expressos em relação a compostos que supostamente aumentam a cognição, em que os pacientes que recebem compostos que aumentam a cognição devem ser tratados com remediação cognitiva ao mesmo tempo. Propomos aplicar este conceito ao OT. Nesta proposta, os pacientes serão tratados com terapia cognitivo-comportamental (TCC socialmente orientada) focada em interações sociais, enfatizando contato visual, linguagem corporal, empatia, etc. A TCC socialmente orientada será administrada três vezes/semana durante o período de tempo imediatamente após Administração de OT, quando a OT está ativa. Haverá uma condição de TCC de controle abordando adesão à medicação e reabilitação profissional, sem qualquer orientação social, com características de demanda um tanto análogas. Nossa hipótese é que os efeitos combinados da OT coadministrada com a TCC de orientação social serão sinérgicos, ou seja, maiores do que o efeito de qualquer um deles isoladamente.
• Os efeitos da variação epigenética sobre os efeitos do tratamento OT serão examinados avaliando o estado epigenético dos indivíduos, e estes serão correlacionados com a resposta ao tratamento. Examinaremos o estado de metilação de dois sítios CpG (-934 e -924) no promotor OXTR. A avaliação epigenética detectaria se a OT administrada exogenamente altera os genes OXTR, sua expressão ou função nos níveis e comportamento da OT.
• Dois estudos anteriores administraram 40 unidades internacionais (UI) X2/d= 80 UI/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) ou 24 UI X2/d= 48 UI/d (Pedersen, Gibson et al. 2011), com sem efeitos adversos. Com base nesses dados, propomos administrar 24 UI X3/d= 72 UI. Esta dose é menor do que Feifel et al. e nenhum efeito adverso foi observado. Portanto, temos certeza de que essa dose é segura.