Podawanie oksytocyny w leczeniu schizofrenii i schizoafektywnych pacjentów (OXY-S-01)

Niepełnosprawność społeczna jest cechą charakterystyczną schizofrenii, a poprawa funkcjonowania społecznego w schizofrenii powinna poprawić ogólne funkcjonowanie i jakość życia pacjentów. Oksytocyna (Granholm, McQuaid i wsp.) to dziewięcioaminokwasowy neuropeptyd syntetyzowany w podwzgórzu, który, jak stwierdzono, moduluje zachowania społeczne ssaków, w tym ludzi (Insel i Young 2001; Kosfeld, Heinrichs i wsp. 2005). Wśród jego wpływów na ludzkie zachowania społeczne wymienia się zwiększone zaufanie (Kosfeld, Heinrichs i in. 2005), empatię (Hurlemann, Patin i in. 2010) oraz kontakt wzrokowy (Guastella, Mitchell i in. 2008).

Upośledzone zachowania społeczne są podstawową domeną zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) (Modahl, Green i in. 1998; Bartz i Hollander 2008); badania wykazały, że niepełnosprawność społeczna była związana z dysfunkcją OT w ASD i uległa poprawie dzięki donosowemu OT (Hollander, Bartz i in. 2007; Andari, Duhamel i in. 2010; Guastella, Einfeld i in. 2010).

Ponadto w autyzmie wykazano zmiany epigenetyczne w genach kodujących OT (Gregory, Connelly i in. 2009)

Upośledzone funkcjonowanie społeczne jest cechą charakterystyczną schizofrenii; badania pokazują, że poziomy endogennego OT w osoczu są niższe u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu z grupą kontrolną, a pacjenci z niższym poziomem OT w osoczu mają więcej objawów pozytywnych (Kéri, Kiss i in. 2009; Kיri, Kiss i in. 2009; Rubin, Carter i in. al.2010). Co więcej, ostatnie badanie wykazało znaczący związek genetyczny między OT a wazopresyną argininy, innym peptydem powiązanym z zachowaniami społecznymi, a schizofrenią (Teltsh, Kanyas-Sarner i in. 2011). Tylko dwa opublikowane badania dotyczyły potencjału terapeutycznego OT w schizofrenii; obaj stosowali OT oprócz leczenia przeciwpsychotycznego. Feifel (Feifel, Macdonald i in. 2010) odnotowali zmniejszenie objawów pozytywnych po 3 tygodniach leczenia, a Pedersen (Pedersen, Gibson i in. 2011) zgłosił poprawę w zakresie poznania społecznego. Trwają badania mające na celu potwierdzenie tych ustaleń.

Wazopresyna jest również peptydem o przypuszczalnym wpływie na interakcje społeczne (Ebstein, Israel i in. 2009; Heinrichs, von Dawans i in. 2009). W tym proponowanym badaniu będziemy oznaczać poziomy w ślinie zarówno OT, jak i wazopresyny.

W tym proponowanym badaniu zamierzamy podawać OT w kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym schemacie pacjentom ze schizofrenią. Oprócz oceny wpływu OT na objawy schizofrenii, ta propozycja ma cztery cechy, które naszym zdaniem są wyjątkowe i mamy nadzieję, że umożliwi duży krok naprzód w zrozumieniu roli OT w schizofrenii.

• Funkcjonowanie społeczne: zostanie ocenione przy użyciu wcześniej zatwierdzonych technik, poprzez nagrywanie wywiadów z pacjentami ze schizofrenią. Jakość interakcji społecznych zostanie następnie oceniona przez oceniających, którzy nie znają statusu leczenia. Ocena będzie koncentrować się w szczególności na spojrzeniu na twarz eksperymentatora, wokalizacji (wydobycie głosu pacjenta, pozytywny/negatywny ton i płynna mowa) oraz afekcie, napięciu ciała, ruchach i innych niewerbalnych oznakach. Technika ta została opracowana w laboratorium prof. Feldmana i została wykazana w celu dokładnej oceny interakcji społecznych (Feldman, Masalha i in. 2001; Feldman i Klein 2003; Feldman i Eidelman 2009; Feldman 2010). Ta technika umożliwi skrupulatną kwantyfikację domniemanego wpływu OT na funkcjonowanie społeczne w schizofrenii.
• Dane z przedklinicznych modeli urazowego uszkodzenia mózgu (Feeney, Gonzalez i in. 1982) oraz badań klinicznych u pacjentów po udarze mózgu (Crisostomo, Duncan i in. 1988; Scheidtmann, Fries i in. 2001; Taub, Uswatte i in. 2002)] sugerują, że że nowe uczenie się rozwija się szybciej, ma większą skalę i jest trwalsze w przypadku połączonej interwencji leku i praktyki w stosunku do uczenia się zachodzącego w ramach dowolnej interwencji w izolacji. Podobne myśli zostały wyrażone w odniesieniu do związków, które przypuszczalnie poprawiają funkcje poznawcze, ponieważ pacjenci, którzy otrzymują związki poprawiające funkcje poznawcze, powinni być jednocześnie leczeni za pomocą środków zaradczych poznawczych. Proponujemy zastosować tę koncepcję do OT. W tej propozycji pacjenci będą leczeni terapią poznawczo-behawioralną (społecznie zorientowana CBT) skoncentrowaną na interakcjach społecznych, kładącą nacisk na kontakt wzrokowy, język ciała, empatię itp. Społecznie zorientowana CBT będzie stosowana trzy razy w tygodniu w okresie bezpośrednio po Administracja OT, gdy OT jest aktywny. Będzie kontrolny warunek CBT dotyczący przestrzegania zaleceń lekarskich i rehabilitacji zawodowej, bez jakiejkolwiek orientacji społecznej, z nieco analogiczną charakterystyką popytu. Stawiamy hipotezę, że połączone efekty OT podawanego razem z społecznie zorientowaną CBT będą synergistyczne, tj. większe niż efekt każdego z nich osobno.
• Wpływ zmienności epigenetycznej na efekty leczenia OT zostanie zbadany poprzez ocenę statusu epigenetycznego badanych, a te zostaną skorelowane z odpowiedzią na leczenie. Zbadamy stan metylacji dwóch miejsc CpG (-934 i -924) w promotorze OXTR. Ocena epigenetyczna pozwoliłaby wykryć, czy egzogennie podawany OT zmienia geny OXTR, ich ekspresję lub funkcję na poziomach i zachowaniu OT.
• W dwóch poprzednich badaniach podawano 40 jednostek międzynarodowych (IU) X2/d= 80 IU/d (Feifel, Macdonald i in. 2010) lub 24 IU X2/d= 48 IU/d (Pedersen, Gibson i in. 2011), z żadnych skutków ubocznych. Na podstawie tych danych proponujemy podawać 24 IU X3/d= 72 IU. Ta dawka jest niższa niż Feifel et al. i nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych. Dlatego mamy pewność, że taka dawka jest bezpieczna.