Administrer de l'ocytocine pour traiter la schizophrénie et les patients schizo-affectifs (OXY-S-01)

Le handicap social est une caractéristique de la schizophrénie, et l'amélioration du fonctionnement social dans la schizophrénie devrait améliorer le fonctionnement général et la qualité de vie des patients. L'ocytocine (Granholm, McQuaid et al.) est un neuropeptide à neuf acides aminés synthétisé dans l'hypothalamus, qui module les comportements sociaux chez les mammifères, y compris les humains (Insel et Young 2001 ; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Parmi ses influences sur le comportement social humain figurent la confiance accrue (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), l'empathie (Hurlemann, Patin et al. 2010) et le contact visuel (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Les comportements sociaux altérés sont un domaine central des troubles du spectre autistique (TSA) (Modahl, Green et al. 1998 ; Bartz et Hollander 2008) ; des études ont montré que les handicaps sociaux ont été associés à un dysfonctionnement OT dans les TSA et ont été améliorés par l'administration d'OT intranasale (Hollander, Bartz et al. 2007 ; Andari, Duhamel et al. 2010 ; Guastella, Einfeld et al. 2010).

De plus, des changements épigénétiques dans les gènes codant pour l'OT ont été démontrés dans l'autisme (Gregory, Connelly et al. 2009)

Le fonctionnement social altéré est une caractéristique de la schizophrénie; des études montrent que les taux plasmatiques d'OT endogène sont plus faibles chez les patients schizophrènes que chez les témoins, et que les patients ayant des niveaux inférieurs d'OT plasmatique présentent des symptômes plus positifs (Kéri, Kiss et al. 2009 ; Kיri, Kiss et al. 2009 ; Rubin, Carter et al. 2010). De plus, une étude récente a démontré une association génétique significative entre l'OT et l'arginine vasopressine, un autre peptide lié au comportement social, et la schizophrénie (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Seules deux études publiées ont étudié le potentiel thérapeutique de l'OT dans la schizophrénie ; tous deux administrés en ergothérapie en plus d'un traitement antipsychotique. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) a rapporté une diminution des symptômes positifs après 3 semaines de traitement, et Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) a rapporté une amélioration de la cognition sociale. Des recherches sont en cours pour valider ces résultats.

La vasopressine est également un peptide ayant un effet putatif sur l'interaction sociale (Ebstein, Israel et al. 2009 ; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). Dans cette étude proposée, nous doserons les niveaux salivaires d'OT et de vasopressine.

Dans cette étude proposée, nous avons l'intention d'administrer l'OT dans une conception à double insu contrôlée par placebo à des patients atteints de schizophrénie. En plus d'évaluer l'effet de l'OT sur les symptômes de la schizophrénie, cette proposition a quatre caractéristiques que nous croyons uniques, et nous espérons qu'elles permettront un grand pas en avant dans la compréhension du rôle de l'OT dans la schizophrénie.

• Fonctionnement social : sera évalué à l'aide de techniques préalablement validées, par l'enregistrement vidéo d'entretiens avec des patients schizophrènes. La qualité des interactions sociales sera ensuite évaluée par des évaluateurs ignorant l'état du traitement. L'évaluation se concentrera spécifiquement sur le regard vers le visage de l'expérimentateur, la vocalisation (sortie vocale du patient, ton positif/négatif et discours fluide) et l'affect, le tonus corporel, les mouvements et d'autres signes non verbaux. Cette technique a été développée dans le laboratoire du professeur Feldman et s'est avérée efficace pour évaluer avec précision les interactions sociales (Feldman, Masalha et al. 2001 ; Feldman et Klein 2003 ; Feldman et Eidelman 2009 ; Feldman 2010). Cette technique permettra une quantification méticuleuse des effets putatifs de l'OT sur le fonctionnement social dans la schizophrénie.
• Les données des modèles précliniques de lésions cérébrales traumatiques (Feeney, Gonzalez et al. 1982) et des études cliniques chez les patients victimes d'AVC (Crisostomo, Duncan et al. 1988 ; Scheidtmann, Fries et al. 2001 ; Taub, Uswatte et al. 2002)] suggèrent que le nouvel apprentissage se développe plus rapidement, a une ampleur accrue et dure plus longtemps dans le cadre d'une intervention combinée de médicaments et de pratique par rapport à l'apprentissage survenant dans le cadre de l'une ou l'autre intervention de manière isolée. Des réflexions similaires ont été exprimées concernant les composés qui améliorent de manière supposée la cognition, en ce que les patients qui reçoivent des composés qui améliorent la cognition doivent être traités avec une remédiation cognitive en même temps. Nous proposons d'appliquer ce concept à l'OT. Dans cette proposition, les patients seront traités avec une thérapie cognitivo-comportementale (TCC à orientation sociale) axée sur les interactions sociales, mettant l'accent sur le contact visuel, le langage corporel, l'empathie, etc. La TCC à orientation sociale sera administrée trois fois par semaine pendant la période immédiatement après Administration OT, lorsque OT est actif. Il y aura une condition de TCC témoin traitant de l'observance médicamenteuse et de la réadaptation professionnelle, sans aucune orientation sociale, avec des caractéristiques de demande quelque peu analogues. Nous émettons l'hypothèse que les effets combinés de l'OT co-administré avec une TCC à orientation sociale seront synergiques, c'est-à-dire plus importants que l'effet de l'un ou l'autre seul.
• Les effets de la variation épigénétique sur les effets du traitement OT seront examinés en évaluant le statut épigénétique des sujets, et ceux-ci seront corrélés avec la réponse au traitement. Nous examinerons le statut de méthylation de deux sites CpG (-934 et -924) dans le promoteur OXTR. L'évaluation épigénétique permettrait de détecter si l'OT administré de manière exogène modifie les gènes OXTR, leur expression ou leur fonction sur les niveaux et le comportement de l'OT.
• Deux études précédentes ont administré 40 unités internationales (UI) X2/j= 80 UI/j (Feifel, Macdonald et al. 2010) ou 24 UI X2/j= 48 UI/j (Pedersen, Gibson et al. 2011), avec pas d'effets indésirables. Sur la base de ces données, nous proposons d'administrer 24 UI X3/j = 72 UI. Cette dose est inférieure à Feifel et al. et aucun effet indésirable n'a été observé. Par conséquent, nous sommes sûrs que la dose est donc sans danger.