Oxytocine toedienen om de behandeling van schizofrenie en schizo-affectieve patiënten te behandelen (OXY-S-01)

Sociale handicap is een kenmerk van schizofrenie, en het verbeteren van het sociaal functioneren bij schizofrenie zou het algehele functioneren en de kwaliteit van leven van patiënten moeten verbeteren. Oxytocine (Granholm, McQuaid et al.) is een neuropeptide van negen aminozuren dat wordt gesynthetiseerd in de hypothalamus en waarvan is vastgesteld dat het sociaal gedrag bij zoogdieren, inclusief mensen, moduleert (Insel en Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Tot de invloeden op menselijk sociaal gedrag behoren meer vertrouwen (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), empathie (Hurlemann, Patin et al. 2010) en oogcontact (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Verminderd sociaal gedrag is een kerndomein van autismespectrumstoornissen (ASS) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz en Hollander 2008); studies hebben aangetoond dat sociale handicaps in verband zijn gebracht met OT-disfunctie bij ASS, en zijn verbeterd door toediening van intranasale OT (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Bovendien zijn epigenetische veranderingen in de genen die coderen voor OT aangetoond bij autisme (Gregory, Connelly et al. 2009).

Verminderd sociaal functioneren is een kenmerk van schizofrenie; studies tonen aan dat plasmaspiegels van endogene OT lager zijn bij schizofreniepatiënten in vergelijking met controles, en patiënten met lagere plasmaspiegels van OT hebben meer positieve symptomen (Kéri, Kiss et al. 2009; Kיri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. al. 2010). Bovendien toonde een recente studie een significante genetische associatie aan tussen OT en Arginine Vasopressin, een ander peptide dat verband houdt met sociaal gedrag, en schizofrenie (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Slechts twee gepubliceerde onderzoeken hebben het therapeutisch potentieel van OT bij schizofrenie onderzocht; beiden dienden OT toe naast antipsychotische behandeling. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) rapporteerde een afname van positieve symptomen na 3 weken behandeling, en Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) rapporteerde een verbetering in sociale cognitie. Er is lopend onderzoek gericht op het valideren van deze bevindingen.

Vasopressine is ook een peptide met een vermeend effect op sociale interactie (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). In deze voorgestelde studie zullen we de speekselspiegels van zowel OT als vasopressine testen.

In deze voorgestelde studie zijn we van plan om OT toe te dienen in een placebogecontroleerd, dubbelblind ontwerp aan patiënten met schizofrenie. Naast het beoordelen van het effect van OT op de symptomen van schizofrenie, heeft dit voorstel vier kenmerken die volgens ons uniek zijn, en we hopen dat het een grote stap voorwaarts zal zijn in het begrijpen van de rol van OT bij schizofrenie.

• Sociaal functioneren: zal worden beoordeeld met behulp van eerder gevalideerde technieken, door interviews met schizofreniepatiënten op video op te nemen. De kwaliteit van de sociale interacties zal vervolgens worden beoordeeld door beoordelaars die blind zijn voor de behandelingsstatus. De beoordeling zal specifiek gericht zijn op de blik naar het gezicht van de onderzoeker, vocalisatie (vocale output van de patiënt, positieve/negatieve toon en vloeiende spraak) en affect, lichaamstoon, bewegingen en andere non-verbale signalen. Deze techniek is ontwikkeld in het laboratorium van prof. Feldman en blijkt sociale interacties nauwkeurig te beoordelen (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman en Klein 2003; Feldman en Eidelman 2009; Feldman 2010). Deze techniek zal een nauwgezette kwantificering mogelijk maken van de vermeende effecten van OT op het sociaal functioneren bij schizofrenie.
• Gegevens van preklinische modellen van traumatisch hersenletsel (Feeney, Gonzalez et al. 1982) en klinische onderzoeken bij patiënten met een beroerte (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002)] suggereren dat nieuw leren zich sneller ontwikkelt, in omvang is toegenomen en langer aanhoudt onder een gecombineerde interventie van drugs en oefenen in vergelijking met leren dat onder een van beide interventies afzonderlijk plaatsvindt. Soortgelijke gedachten zijn geuit met betrekking tot verbindingen die vermoedelijk de cognitie verbeteren, in die zin dat patiënten die verbindingen krijgen die de cognitie verbeteren, tegelijkertijd met cognitieve remediatie moeten worden behandeld. We stellen voor om dit concept toe te passen op OT. In dit voorstel worden patiënten behandeld met cognitieve gedragstherapie (sociaal georiënteerde CBT) gericht op sociale interacties, met nadruk op oogcontact, lichaamstaal, empathie, enz. Sociaal georiënteerde CGT wordt drie keer per week toegediend gedurende de periode onmiddellijk na OT-administratie, wanneer OT actief is. Er komt een controle-cgt-conditie die gericht is op therapietrouw en beroepsrevalidatie, zonder enige sociale oriëntatie, met min of meer analoge vraagkenmerken. We veronderstellen dat de gecombineerde effecten van OT samen met sociaal georiënteerde CGT synergetisch zullen zijn, d.w.z. groter dan het effect van elk afzonderlijk.
• De effecten van epigenetische variatie op de effecten van OT-behandeling zullen worden onderzocht door de epigenetische status van proefpersonen te beoordelen, en deze zullen worden gecorreleerd met respons op behandeling. We zullen de methyleringsstatus van twee CpG-sites (-934 en -924) in de OXTR-promoter onderzoeken. De epigenetische evaluatie zou detecteren of de exogeen toegediende OT OXTR-genen, hun expressie of functie op OT-niveaus en gedrag verandert.
• Twee eerdere onderzoeken hebben 40 internationale eenheden (IE) X2/d= 80 IE/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) of 24 IE X2/d= 48 IE/d (Pedersen, Gibson et al. 2011) toegediend, met geen nadelige effecten. Op basis van deze gegevens stellen we voor om 24 IE X3/d= 72 IE toe te dienen. Deze dosis is lager dan die van Feifel et al. en er werden geen nadelige effecten gezien. Daarom zijn we er zeker van dat deze dosis veilig is.