Podávání oxytocinu k léčbě pacientů se schizofrenií a schizoafekcí (OXY-S-01)

Sociální postižení je charakteristickým znakem schizofrenie a zlepšení sociálního fungování u schizofrenie by mělo zlepšit celkové fungování pacientů a kvalitu života. Oxytocin (Granholm, McQuaid a kol.) je neuropeptid s devíti aminokyselinami syntetizovaný v hypotalamu, u kterého bylo zjištěno, že moduluje sociální chování u savců, včetně lidí (Insel a Young 2001; Kosfeld, Heinrichs a kol. 2005). Mezi jeho vlivy na sociální chování člověka patří zvýšená důvěra (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), empatie (Hurlemann, Patin et al. 2010) a oční kontakt (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Narušené sociální chování je hlavní doménou poruch autistického spektra (ASD) (Modahl, Green a kol. 1998; Bartz a Hollander 2008); studie ukázaly, že sociální postižení bylo spojeno s dysfunkcí OT u ASD a bylo zlepšeno podáváním intranazální OT (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Dále byly u autismu prokázány epigenetické změny v genech kódujících OT (Gregory, Connelly et al. 2009)

Zhoršené sociální fungování je charakteristickým znakem schizofrenie; studie ukazují, že plazmatické hladiny endogenního OT jsou u pacientů se schizofrenií nižší ve srovnání s kontrolami a pacienti s nižšími hladinami plazmatického OT mají pozitivnější symptomy (Kéri, Kiss et al. 2009; Kיri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. kol. 2010). Nedávná studie navíc prokázala významnou genetickou souvislost mezi OT a arginin-vazopresinem, dalším peptidem spojeným se sociálním chováním, a schizofrenií (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Pouze dvě publikované studie zkoumaly terapeutický potenciál OT u schizofrenie; oba podávali OT navíc k antipsychotické léčbě. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) uvádí pokles pozitivních symptomů po 3 týdnech léčby a Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) uvádí zlepšení sociální kognice. Probíhá výzkum, jehož cílem je potvrdit tato zjištění.

Vasopresin je také peptid s domnělým účinkem na sociální interakci (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). V této navrhované studii budeme testovat hladiny ve slinách jak OT, tak vazopresinu.

V této navrhované studii máme v úmyslu podávat OT v placebem kontrolovaném, dvojitě zaslepeném designu pacientům se schizofrenií. Kromě posouzení vlivu OT na symptomy schizofrenie má tento návrh čtyři charakteristiky, o kterých se domníváme, že jsou jedinečné, a doufáme, že umožní velký krok vpřed v pochopení role OT u schizofrenie.

• Sociální fungování: bude posuzováno pomocí dříve ověřených technik pomocí video-nahrávání rozhovorů s pacienty se schizofrenií. Kvalitu sociálních interakcí pak posoudí hodnotitelé zaslepení léčebným statusem. Hodnocení se konkrétně zaměří na pohled do tváře experimentátora, vokalizaci (hlasový výstup pacienta, pozitivní/negativní tón a plynulou řeč) a afekt, tělesný tón, pohyby a další neverbální znaky. Tato technika byla vyvinuta v laboratoři prof. Feldmana a bylo prokázáno, že přesně hodnotí sociální interakce (Feldman, Masalha a kol. 2001; Feldman a Klein 2003; Feldman a Eidelman 2009; Feldman 2010). Tato technika umožní pečlivou kvantifikaci domnělých účinků OT na sociální fungování u schizofrenie.
• Údaje z preklinických modelů traumatického poranění mozku (Feeney, Gonzalez a kol. 1982) a klinických studií u pacientů s mrtvicí (Crisostomo, Duncan a kol. 1988; Scheidtmann, Fries a kol. 2001; Taub, Uswatte a kol. 2002)] naznačují že nové učení se rozvíjí rychleji, má větší rozsah a déle trvá při kombinovaném zásahu drogou a praxí ve srovnání s učením, ke kterému dochází při každém zásahu v izolaci. Podobné myšlenky byly vyjádřeny ohledně sloučenin, které domněle zlepšují kognici, v tom, že pacienti, kteří dostávají sloučeniny, které zlepšují kognitivní schopnosti, by měli být současně léčeni kognitivní nápravou. Navrhujeme aplikovat tento koncept na OT. V tomto návrhu budou pacienti léčeni kognitivně-behaviorální terapií (sociálně orientovaná KBT) zaměřená na sociální interakce s důrazem na oční kontakt, řeč těla, empatii atd. Sociálně orientovaná KBT bude podávána třikrát týdně v období bezprostředně po OT administrace, když je OT aktivní. Bude existovat kontrolní CBT stav, který řeší dodržování medikace a pracovní rehabilitaci, bez jakékoli sociální orientace, s poněkud analogickými charakteristikami poptávky. Předpokládáme, že kombinované účinky OT podávané společně se sociálně orientovaným CBT budou synergické, tj. větší než účinek obou samostatně.
• Účinky epigenetické variace na účinky OT léčby budou zkoumány hodnocením epigenetického stavu subjektů a ty budou korelovány s odpovědí na léčbu. Budeme zkoumat stav metylace dvou míst CpG (-934 a -924) v promotoru OXTR. Epigenetické hodnocení by odhalilo, zda exogenně podaný OT mění geny OXTR, jejich expresi nebo funkci na úrovních a chování OT.
• Dvě předchozí studie podávaly 40 mezinárodních jednotek (IU) X2/d= 80 IU/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) nebo 24 IU X2/d= 48 IU/d (Pedersen, Gibson et al. 2011), přičemž žádné nežádoucí účinky. Na základě těchto údajů navrhujeme podávat 24 IU X3/d= 72 IU. Tato dávka je nižší než u Feifela et al. a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Proto jsme si jisti, že tato dávka je bezpečná.