Administración de oxitocina para el tratamiento de esquizofrenia y pacientes esquizoafectivos (OXY-S-01)

La discapacidad social es un sello distintivo de la esquizofrenia, y mejorar el funcionamiento social en la esquizofrenia debería mejorar el funcionamiento general y la calidad de vida de los pacientes. Se ha descubierto que la oxitocina (Granholm, McQuaid et al.) es un neuropéptido de nueve aminoácidos sintetizado en el hipotálamo que modula los comportamientos sociales en los mamíferos, incluidos los humanos (Insel y Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Entre sus influencias en el comportamiento social humano se encuentran el aumento de la confianza (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), la empatía (Hurlemann, Patin et al. 2010) y el contacto visual (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Los comportamientos sociales deteriorados son un dominio central de los trastornos del espectro autista (TEA) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz y Hollander 2008); los estudios han demostrado que las discapacidades sociales se han asociado con la disfunción de la TO en los TEA y han mejorado con la administración de la TO intranasal (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Además, se han demostrado cambios epigenéticos en los genes que codifican para OT en el autismo (Gregory, Connelly et al. 2009)

El deterioro del funcionamiento social es un sello distintivo de la esquizofrenia; Los estudios muestran que los niveles plasmáticos de OT endógena son más bajos en pacientes con esquizofrenia en comparación con los controles, y los pacientes con niveles más bajos de OT plasmática tienen más síntomas positivos (Kéri, Kiss et al. 2009; Kéri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. otros 2010). Además, un estudio reciente demostró una asociación genética significativa entre OT y arginina vasopresina, otro péptido relacionado con el comportamiento social y la esquizofrenia (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Solo dos estudios publicados han investigado el potencial terapéutico de la TO en la esquizofrenia; ambos administraron TO además del tratamiento antipsicótico. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) informó una disminución de los síntomas positivos después de 3 semanas de tratamiento y Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) informó una mejora en la cognición social. Hay investigaciones en curso con el objetivo de validar estos hallazgos.

La vasopresina también es un péptido con un supuesto efecto sobre la interacción social (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). En este estudio propuesto analizaremos los niveles salivales tanto de OT como de vasopresina.

En este estudio propuesto tenemos la intención de administrar OT en un diseño doble ciego controlado con placebo a pacientes con esquizofrenia. Además de evaluar el efecto de la TO sobre los síntomas de la esquizofrenia, esta propuesta tiene cuatro características que creemos que son únicas y esperamos que permitan dar un gran paso adelante en la comprensión del papel de la TO en la esquizofrenia.

• Funcionamiento social: se evaluará mediante técnicas previamente validadas, mediante la grabación en vídeo de entrevistas a pacientes esquizofrénicos. Luego, la calidad de las interacciones sociales será evaluada por evaluadores cegados al estado del tratamiento. La evaluación se centrará específicamente en la mirada a la cara del experimentador, la vocalización (salida vocal del paciente, tono positivo/negativo y habla fluida) y afecto, tono corporal, movimientos y otros signos no verbales. Esta técnica fue desarrollada en el laboratorio del Prof. Feldman y se ha demostrado que evalúa con precisión las interacciones sociales (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman y Klein 2003; Feldman y Eidelman 2009; Feldman 2010). Esta técnica permitirá la cuantificación meticulosa de los efectos putativos de OT en el funcionamiento social en la esquizofrenia.
• Los datos de modelos preclínicos de lesión cerebral traumática (Feeney, Gonzalez et al. 1982) y estudios clínicos en pacientes con accidente cerebrovascular (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002)] sugieren que el nuevo aprendizaje se desarrolla más rápido, tiene mayor magnitud y es más duradero bajo una intervención combinada de drogas y práctica en relación con el aprendizaje que ocurre bajo cualquiera de las intervenciones de forma aislada. Se han expresado pensamientos similares con respecto a los compuestos que supuestamente mejoran la cognición, en el sentido de que los pacientes que reciben compuestos que mejoran la cognición deben ser tratados con remediación cognitiva al mismo tiempo. Proponemos aplicar este concepto a OT. En esta propuesta, los pacientes serán tratados con terapia cognitivo-conductual (TCC de orientación social) centrada en las interacciones sociales, enfatizando el contacto visual, el lenguaje corporal, la empatía, etc. La TCC de orientación social se administrará tres veces por semana durante el período de tiempo inmediatamente posterior Administración de OT, cuando OT está activo. Habrá una condición de TCC de control que aborde el cumplimiento de la medicación y la rehabilitación vocacional, sin ninguna orientación social, con características de demanda algo análogas. Nuestra hipótesis es que los efectos combinados de la TO coadministrada con la TCC de orientación social serán sinérgicos, es decir, mayores que el efecto de cualquiera de los dos por separado.
• Los efectos de la variación epigenética sobre los efectos del tratamiento con TO se examinarán evaluando el estado epigenético de los sujetos, y estos se correlacionarán con la respuesta al tratamiento. Examinaremos el estado de metilación de dos sitios CpG (-934 y -924) en el promotor OXTR. La evaluación epigenética detectaría si la OT administrada exógenamente cambia los genes OXTR, su expresión o función en los niveles y el comportamiento de la OT.
• Dos estudios previos han administrado 40 unidades internacionales (UI) X2/d= 80 UI/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) o 24 UI X2/d= 48 UI/d (Pedersen, Gibson et al. 2011), con sin efectos adversos. En base a estos datos, proponemos administrar 24 UI X3/d= 72 UI. Esta dosis es inferior a la de Feifel et al. y no se observaron efectos adversos. Por lo tanto, estamos seguros de que esta dosis es segura.