Somministrazione di ossitocina per il trattamento della schizofrenia e dei pazienti schizo-affettivi (OXY-S-01)

La disabilità sociale è un segno distintivo della schizofrenia e il miglioramento del funzionamento sociale nella schizofrenia dovrebbe migliorare il funzionamento generale e la qualità della vita dei pazienti. L'ossitocina (Granholm, McQuaid et al.) è un neuropeptide di nove aminoacidi sintetizzato nell'ipotalamo, che ha scoperto di modulare i comportamenti sociali nei mammiferi, compreso l'uomo (Insel e Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Tra le sue influenze sul comportamento sociale umano vi sono l'aumento della fiducia (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), l'empatia (Hurlemann, Patin et al. 2010) e il contatto visivo (Guastella, Mitchell et al. 2008).

I comportamenti sociali compromessi sono un dominio centrale dei disturbi dello spettro autistico (ASD) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz e Hollander 2008); studi hanno dimostrato che le disabilità sociali sono state associate alla disfunzione OT nell'ASD e sono state migliorate dalla somministrazione di OT intranasale (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Inoltre, i cambiamenti epigenetici nei geni che codificano per OT sono stati dimostrati nell'autismo (Gregory, Connelly et al. 2009)

Il funzionamento sociale compromesso è un segno distintivo della schizofrenia; studi mostrano che i livelli plasmatici di OT endogeno sono più bassi nei pazienti con schizofrenia rispetto ai controlli, e i pazienti con livelli più bassi di OT plasmatico hanno sintomi più positivi (Kéri, Kiss et al. 2009; Kàri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. al.2010). Inoltre, uno studio recente ha dimostrato una significativa associazione genetica tra OT e Arginina Vasopressina, un altro peptide legato al comportamento sociale, e la schizofrenia (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Solo due studi pubblicati hanno indagato il potenziale terapeutico dell'OT nella schizofrenia; entrambi hanno somministrato OT in aggiunta al trattamento antipsicotico. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) ha riportato una diminuzione dei sintomi positivi dopo 3 settimane di trattamento e Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) ha riportato un miglioramento della cognizione sociale. Sono in corso ricerche volte a convalidare questi risultati.

La vasopressina è anche un peptide con un presunto effetto sull'interazione sociale (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). In questo studio proposto analizzeremo i livelli salivari sia di OT che di vasopressina.

In questo studio proposto intendiamo somministrare OT in un disegno in doppio cieco controllato con placebo a pazienti con schizofrenia. Oltre a valutare l'effetto dell'OT sui sintomi della schizofrenia, questa proposta ha quattro caratteristiche che riteniamo uniche e speriamo consentano un grande passo avanti nella comprensione del ruolo dell'OT nella schizofrenia.

• Funzionamento sociale: sarà valutato utilizzando tecniche precedentemente validate, mediante interviste videoregistrate con pazienti affetti da schizofrenia. La qualità delle interazioni sociali sarà quindi valutata da valutatori ciechi rispetto allo stato del trattamento. La valutazione si concentrerà in particolare sullo sguardo rivolto al viso dello sperimentatore, sulla vocalizzazione (output vocale del paziente, tono positivo/negativo e discorso fluente) e sull'affetto, sul tono del corpo, sui movimenti e su altri segni non verbali. Questa tecnica è stata sviluppata nel laboratorio del Prof. Feldman ed è stato dimostrato che valuta accuratamente le interazioni sociali (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman e Klein 2003; Feldman e Eidelman 2009; Feldman 2010). Questa tecnica consentirà una meticolosa quantificazione dei presunti effetti dell'OT sul funzionamento sociale nella schizofrenia.
• I dati da modelli preclinici di lesioni cerebrali traumatiche (Feeney, Gonzalez et al. 1982) e studi clinici in pazienti con ictus (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002)] suggeriscono che il nuovo apprendimento si sviluppa più velocemente, ha una portata maggiore e dura più a lungo sotto un intervento combinato di droga e pratica rispetto all'apprendimento che si verifica sotto entrambi gli interventi isolati. Pensieri simili sono stati espressi riguardo ai composti che presumibilmente migliorano la cognizione, in quanto i pazienti che ricevono composti che migliorano la cognizione dovrebbero essere trattati contemporaneamente con la riparazione cognitiva. Proponiamo di applicare questo concetto all'OT. In questa proposta, i pazienti saranno trattati con terapia cognitivo-comportamentale (CBT socialmente orientata) incentrata sulle interazioni sociali, enfatizzando il contatto visivo, il linguaggio del corpo, l'empatia, ecc. La CBT socialmente orientata verrà somministrata tre volte a settimana durante il periodo di tempo immediatamente successivo Amministrazione OT, quando OT è attivo. Ci sarà una condizione CBT di controllo che affronti la compliance terapeutica e la riabilitazione professionale, senza alcun orientamento sociale, con caratteristiche della domanda in qualche modo analoghe. Ipotizziamo che gli effetti combinati dell'OT co-somministrato con la CBT socialmente orientata saranno sinergici, cioè maggiori dell'effetto di entrambi da soli.
• Gli effetti della variazione epigenetica sugli effetti del trattamento OT saranno esaminati valutando lo stato epigenetico dei soggetti, e questi saranno correlati con la risposta al trattamento. Esamineremo lo stato di metilazione di due siti CpG (-934 e -924) nel promotore di OXTR. La valutazione epigenetica rileverebbe se l'OT somministrato per via esogena modifica i geni OXTR, la loro espressione o funzione sui livelli e sul comportamento dell'OT.
• Due studi precedenti hanno somministrato 40 unità internazionali (UI) X2/d= 80 UI/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) o 24 UI X2/d= 48 UI/d (Pedersen, Gibson et al. 2011), con nessun effetto negativo. Sulla base di questi dati, proponiamo di somministrare 24 UI X3/d= 72 UI. Questa dose è inferiore a quella di Feifel et al. e non sono stati osservati effetti avversi. Pertanto, siamo sicuri che questa dose sia sicura.