Administrera oxytocin för behandling av schizofreni och schizo-affektiva patienter (OXY-S-01)

Social funktionsnedsättning är ett kännetecken för schizofreni, och förbättrad social funktion vid schizofreni bör förbättra patienternas övergripande funktion och livskvalitet. Oxytocin (Granholm, McQuaid et al.) är en neuropeptid med nio aminosyror som syntetiseras i hypotalamus, har visat sig modulera sociala beteenden hos däggdjur, inklusive människor (Insel och Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Bland dess influenser på mänskligt socialt beteende finns ökat förtroende (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), empati (Hurlemann, Patin et al. 2010) och ögonkontakt (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Nedsatta sociala beteenden är en kärndomän för autismspektrumstörningar (ASD) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz och Hollander 2008); studier har visat att sociala funktionshinder har associerats med OT-dysfunktion vid ASD, och har förbättrats genom administrering av intranasal OT (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Dessutom har epigenetiska förändringar i gener som kodar för OT påvisats vid autism (Gregory, Connelly et al. 2009)

Nedsatt social funktion är ett kännetecken för schizofreni; studier visar att plasmanivåer av endogen OT är lägre hos schizofrenipatienter jämfört med kontroller, och patienter med lägre nivåer av plasma OT har mer positiva symtom (Kéri, Kiss et al. 2009; Kiri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. al. 2010). Dessutom visade en färsk studie ett signifikant genetiskt samband mellan OT och Arginine Vasopressin, en annan peptid kopplad till socialt beteende, och schizofreni (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Endast två publicerade studier har undersökt den terapeutiska potentialen hos OT vid schizofreni; båda administrerade OT utöver antipsykotisk behandling. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) rapporterade en minskning av positiva symtom efter 3 veckors behandling, och Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) rapporterade en förbättring av social kognition. Det pågår forskning som syftar till att validera dessa resultat.

Vasopressin är också en peptid med en förmodad effekt på social interaktion (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). I denna föreslagna studie kommer vi att analysera salivnivåer både av OT och vasopressin.

I denna föreslagna studie avser vi att administrera OT i en placebokontrollerad, dubbelblind design till patienter med schizofreni. Förutom att bedöma effekten av OT på symtomen vid schizofreni, har detta förslag fyra egenskaper som vi tror är unika, och vi hoppas kommer att möjliggöra ett stort steg framåt för att förstå rollen av OT vid schizofreni.

• Social funktion: kommer att bedömas med hjälp av tidigare validerade tekniker, genom videofilmning av intervjuer med schizofrenipatienter. Kvaliteten på de sociala interaktionerna kommer sedan att bedömas av bedömare som är blinda för behandlingsstatus. Bedömningen kommer, specifikt att fokusera på blicken till försöksledarens ansikte, vokalisering (patientens rösteffekt, positiv/negativ ton och flytande tal) och affekt, kroppston, rörelser och andra icke-verbala tecken. Denna teknik utvecklades i prof. Feldmans labb och har visat sig kunna bedöma sociala interaktioner korrekt (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman och Klein 2003; Feldman och Eidelman 2009; Feldman 2010). Denna teknik kommer att möjliggöra noggrann kvantifiering av de förmodade effekterna av OT på social funktion vid schizofreni.
• Data från prekliniska modeller av traumatisk hjärnskada (Feeney, Gonzalez et al. 1982) och kliniska studier på strokepatienter (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002)] att ny inlärning utvecklas snabbare, har ökat omfattningen och varar längre under en kombinerad intervention av droger och praktik i förhållande till lärande som sker under någon av interventionerna isolerat. Liknande tankar har uttryckts beträffande föreningar som förmodat förbättrar kognition, i det att patienter som får föreningar som förbättrar kognition bör behandlas med kognitiv remediering samtidigt. Vi föreslår att detta koncept tillämpas på OT. I detta förslag kommer patienter att behandlas med kognitiv beteendeterapi (socialt orienterad KBT) inriktad på social interaktion, med betoning på ögonkontakt, kroppsspråk, empati etc. Socialt orienterad KBT kommer att ges tre gånger/vecka under tidsperioden omedelbart efter OT-administration, när OT är aktivt. Det kommer att finnas ett kontroll-KBT-tillstånd som tar upp läkemedelsefterlevnad och yrkesinriktad rehabilitering, utan någon social orientering, med något liknande efterfrågeegenskaper. Vi antar att de kombinerade effekterna av OT samtidigt administrerat med socialt orienterad KBT kommer att vara synergistiska, det vill säga större än effekten av endera ensam.
• Effekterna av epigenetisk variation på effekterna av OT-behandling kommer att undersökas genom att bedöma patienters epigenetiska status, och dessa kommer att korreleras med svaret på behandlingen. Vi kommer att undersöka metyleringsstatusen för två CpG-ställen (-934 och -924) i OXTR-promotorn. Den epigenetiska utvärderingen skulle detektera om den exogent administrerade OT förändrar OXTR-gener, deras uttryck eller funktion på OT-nivåer och beteende.
• Två tidigare studier har administrerat 40 internationella enheter (IE) X2/d= 80 IE/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) eller 24 IE X2/d= 48 IE/d (Pedersen, Gibson et al. 2011), med inga negativa effekter. Baserat på dessa data föreslår vi att administrera 24 IE X3/d= 72 IE. Denna dos är lägre än Feifel et al. och inga negativa effekter sågs. Därför är vi säkra på att dosen är säker.