Administrering af oxytocin til behandling af behandling af skizofreni og skizo-affektive patienter (OXY-S-01)

Socialt handicap er et kendetegn for skizofreni, og forbedring af social funktionsevne ved skizofreni bør forbedre patienternes generelle funktionsevne og livskvalitet. Oxytocin (Granholm, McQuaid et al.) er et neuropeptid med ni aminosyrer, der syntetiseres i hypothalamus, og som har vist sig at modulere social adfærd hos pattedyr, herunder mennesker (Insel og Young 2001; Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Blandt dets indflydelse på menneskelig social adfærd er øget tillid (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005), empati (Hurlemann, Patin et al. 2010) og øjenkontakt (Guastella, Mitchell et al. 2008).

Svækket social adfærd er et kerneområde for autismespektrumforstyrrelser (ASD) (Modahl, Green et al. 1998; Bartz og Hollander 2008); undersøgelser har vist, at sociale handicap har været forbundet med OT-dysfunktion ved ASD og er blevet forbedret ved administration af intranasal OT (Hollander, Bartz et al. 2007; Andari, Duhamel et al. 2010; Guastella, Einfeld et al. 2010).

Desuden er epigenetiske ændringer i generne, der koder for OT, blevet påvist i autisme (Gregory, Connelly et al. 2009)

Nedsat social funktionsevne er et kendetegn for skizofreni; undersøgelser viser, at plasmaniveauer af endogen OT er lavere hos skizofrenipatienter sammenlignet med kontroller, og patienter med lavere niveauer af plasma OT har flere positive symptomer (Kéri, Kiss et al. 2009; Kiri, Kiss et al. 2009; Rubin, Carter et al. al. 2010). Desuden påviste en nylig undersøgelse en signifikant genetisk sammenhæng mellem OT og Arginin Vasopressin, et andet peptid forbundet med social adfærd, og skizofreni (Teltsh, Kanyas-Sarner et al. 2011). Kun to publicerede undersøgelser har undersøgt det terapeutiske potentiale af OT ved skizofreni; begge administreret OT ud over antipsykotisk behandling. Feifel (Feifel, Macdonald et al. 2010) rapporterede et fald i positive symptomer efter 3 ugers behandling, og Pedersen (Pedersen, Gibson et al. 2011) rapporterede en forbedring i social kognition. Der er løbende forskning, der sigter mod at validere disse resultater.

Vasopressin er også et peptid med en formodet effekt på social interaktion (Ebstein, Israel et al. 2009; Heinrichs, von Dawans et al. 2009). I denne foreslåede undersøgelse vil vi analysere spytniveauer både af OT og vasopressin.

I denne foreslåede undersøgelse har vi til hensigt at administrere OT i et placebokontrolleret, dobbeltblindt design til patienter med skizofreni. Ud over at vurdere effekten af ​​OT på symptomerne på skizofreni, har dette forslag fire karakteristika, som vi mener er unikke, og vi håber vil muliggøre et stort skridt fremad i forståelsen af ​​OTs rolle i skizofreni.

• Social funktionsevne: vil blive vurderet ved hjælp af tidligere validerede teknikker, ved at videooptage interviews med skizofrenipatienter. Kvaliteten af ​​de sociale interaktioner vil derefter blive vurderet af bedømmere, der er blindet for behandlingsstatus. Vurderingen vil specifikt fokusere på blikket til forsøgslederens ansigt, vokalisering (patientens stemmeoutput, positiv/negativ tone og flydende tale) og affekt, kropston, bevægelser og andre non-verbale tegn. Denne teknik blev udviklet i prof. Feldmans laboratorium og har vist sig at kunne vurdere sociale interaktioner nøjagtigt (Feldman, Masalha et al. 2001; Feldman og Klein 2003; Feldman og Eidelman 2009; Feldman 2010). Denne teknik vil muliggøre omhyggelig kvantificering af de formodede virkninger af OT på social funktion i skizofreni.
• Data fra prækliniske modeller for traumatisk hjerneskade (Feeney, Gonzalez et al. 1982) og kliniske undersøgelser i apopleksipatienter (Crisostomo, Duncan et al. 1988; Scheidtmann, Fries et al. 2001; Taub, Uswatte et al. 2002)] at ny læring udvikler sig hurtigere, har øget omfanget og er længerevarende under en kombineret intervention af narkotika og praksis i forhold til læring, der finder sted under begge interventioner i isolation. Lignende tanker er blevet udtrykt med hensyn til forbindelser, der formodet forbedrer kognition, idet patienter, der modtager forbindelser, der forbedrer kognition, bør behandles med kognitiv remediering på samme tid. Vi foreslår at anvende dette koncept på OT. Patienterne vil i dette forslag blive behandlet med kognitiv adfærdsterapi (socialt orienteret CBT) med fokus på sociale interaktioner med vægt på øjenkontakt, kropssprog, empati osv. Socialt orienteret CBT vil blive administreret tre gange/ugen i tidsrummet umiddelbart efter. OT-administration, når OT er aktiv. Der vil være en kontrol-CBT-tilstand, der omhandler medicinoverholdelse og erhvervsrettet rehabilitering, uden nogen social orientering, med noget analoge efterspørgselskarakteristika. Vi antager, at de kombinerede effekter af OT administreret sammen med socialt orienteret CBT vil være synergistisk, dvs. større end effekten af ​​begge alene.
• Effekterne af epigenetisk variation på virkningerne af OT-behandling vil blive undersøgt ved at vurdere forsøgspersoners epigenetiske status, og disse vil blive korreleret med respons på behandling. Vi vil undersøge methyleringsstatus for to CpG-steder (-934 og -924) i OXTR-promotoren. Den epigenetiske evaluering vil påvise, om den eksogent administrerede OT ændrer OXTR-gener, deres ekspression eller funktion på OT-niveauer og adfærd.
• To tidligere studier har administreret 40 internationale enheder (IE) X2/d= 80 IE/d (Feifel, Macdonald et al. 2010) eller 24 IE X2/d= 48 IE/d (Pedersen, Gibson et al. 2011), med ingen negative virkninger. Baseret på disse data foreslår vi at administrere 24 IE X3/d= 72 IE. Denne dosis er lavere end Feifel et al. og ingen bivirkninger blev set. Derfor er vi sikre på, at dosis er sikker.