DETECT III - 一项多中心 III 期研究，比较标准疗法 +/- 拉帕替尼在 HER2-ve MBC 患者中与 HER2+ve CTCs (DETECT III)

纳入标准：

1. 参与研究的书面知情同意书。
2. 无法仅通过手术或放疗治疗的转移性乳腺癌。 来自转移部位或局部区域复发的原发肿瘤和/或活组织检查必须已通过组织病理学确认为癌症。 必须记录雌激素受体 (EG) 和孕激素受体 (PgR) 状态。
3. 对转移部位或局部复发的原发性肿瘤组织和/或活组织检查进行了 HER2 状态研究，所有研究均显示 HER2 阴性（即：免疫组织化学 (IHC) 评分 0-1+ 或 2+ 和荧光原位杂交 (FISH)阴性或只是 FISH 阴性，以执行的为准）。

4. HER2 阳性 CTC 的证据。 如果满足以下条件，则假定证据：

   • 通过 CellSearch® Circulating Tumor Cell Kit (Veridex LLC) 至少可以从 7.5 ml 患者血液中提取一个 CTC，并且
   • 发现所有提取的 CTC 中至少有一个为 HER2 阳性。 HER2 状态必须通过 IHC 或 FISH 进行评估。
5. 标准化疗或内分泌治疗的适应症，其与拉帕替尼的组合已获批准（参见 Tyverb® 250 mg 片剂的 SPC）或已在先前的临床试验中进行过研究（参见第 8.2.1 节的表格）。
6. 肿瘤评估已在随机分组前 6 周内进行并可获得结果。
7. 根据 RECIST 指南版本 1.1 [Eisenhauer 2009]，患者必须至少有一个可以准确测量的病变。
8. 年龄 ≥ 18 岁。
9. ECOG 评分 < 2

10. 随机分组前 7 天内器官功能正常，以下实验室结果证明：

    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1500/µL，
    • 血小板计数 ≥ 100000/µL，
    • 血红蛋白≥9克/分升，
    • ALT (SGPT) ≤ 2.5 × ULN，
    • AST (SGOT) ≤ 2.5 × ULN，
    • 血清碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN，（仅当存在骨转移且 AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) < 1.5 × ULN 时，血清碱性磷酸酶可能 > 2.5 × ULN）
    • 肌酐≤ 2.0 mg/dl 或 177µmol/L
    • 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间或部分凝血活酶时间（aPTT 或 PTT）≤ 1.5 × ULN 请注意：这些实验室标准仅指拉帕替尼治疗；对于标准抗癌疗法，必须额外遵守相关的产品特性摘要 (SPC)。
11. 左心室心脏射血分数 (LVEF) ≥ 50%，如果计划使用蒽环类药物进行标准化疗 ≥ 55%，并且在超声心动图测量的任何情况下都在正常机构范围内

12. 对于有生育能力的患者：

    • 随机分组前 7 天内妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位），
    • 通过可靠的方法避孕（即 非激素避孕、宫内节育器、双屏障避孕法、性伴侣输精管结扎术、完全禁欲）。 患者必须同意在完成研究治疗后 28 天内维持这种避孕措施。

排除标准：

1. 归因于与拉帕替尼具有相似化学或生物成分的化合物的超敏反应史。
2. > 3 个转移性疾病化疗线的历史（化疗线被定义为任何新的化疗和对现有化疗方案的任何修改，无论更改的原因如何）。
3. 在试验期间或随机分组前 4 周内使用任何类型的研究药物或抗癌治疗进行治疗，如果使用亚硝基脲或丝裂霉素 C，则为 6 周内。
4. 由于既往抗癌治疗导致的不良事件在随机分组时为 > 1 级 (NCI CTCAE)。
5. HIV 感染引起的抗逆转录病毒治疗。
6. 当前活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）。
7. 可能干扰对研究数据的充分评估或评估的并发疾病或病症，或任何会使患者参与不合理危险的医学障碍。
8. 除宫颈CIN和皮肤基底膜瘤外，最近3年内有其他恶性疾病。
9. 可能限制服用或吸收口服药物的能力的疾病或状况。 这包括吸收不良综合征、需要静脉内 (IV) 营养、影响吸收的先前外科手术（例如小肠或胃切除术）、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如克罗恩氏病）和任何其他显着影响胃肠功能的疾病以及由于任何其他原因无法吞咽和保留口服药物。

10. 活动性心脏病，定义为：

    • 不受控制或有症状的心绞痛病史，
    • 需要药物治疗或具有临床意义的心律失常病史，但需要抗凝治疗的无症状心房颤动除外，
    • 从研究开始不到 6 个月的心肌梗塞，
    • 不受控制或有症状的充血性心力衰竭，
    • 射血分数低于机构正常限度，
    • 任何其他心脏病，经主治医师认为会使该方案对患者产生不合理的危害。
11. 痴呆症、精神状态改变或任何精神或社会状况会妨碍理解或提供知情同意，或可能会干扰患者对方案的依从性。
12. 预期寿命<3个月。
13. 男性患者。
14. 怀孕或哺乳。
15. 转移部位或局部复发的原发性肿瘤或活检显示 HER2 阳性。

16. 任何先前接受抗 HER2 定向治疗的治疗。

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