DETECT III – Eine multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Standardtherapie +/- Lapatinib bei HER2-ve MBC-Patienten mit HER2+-ve CTCs (DETECT III)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme.
2. Metastasierter Brustkrebs, der nicht allein durch Operation oder Strahlentherapie behandelt werden kann. Der Primärtumor und/oder Biopsien von Metastasen oder lokoregionäre Rezidive müssen histopathologisch als Krebs bestätigt worden sein. Der Status des Östrogenrezeptors (EG) und des Progesteronrezeptors (PgR) muss dokumentiert worden sein.
3. Primärtumorgewebe und/oder Biopsien von Metastasen oder lokoregionären Rezidiven wurden auf HER2-Status untersucht und alle Untersuchungen zeigten HER2-Negativität (d. h.: Immunhistochemie (IHC)-Score 0-1+ oder 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) negativ oder nur FISH-negativ, je nachdem, was durchgeführt wurde).

4. Nachweis von HER2-positiven CTCs. Beweise werden vermutet, wenn Folgendes gilt:

   • Mindestens ein CTC konnte aus 7,5 ml Patientenblut mittels des CellSearch® Circulating Tumor Cell Kit (Veridex LLC) und extrahiert werden
   • Mindestens eines aller extrahierten CTCs war HER2-positiv. Der HER2-Status muss mittels IHC oder FISH bestimmt werden.
5. Indikation für eine chemo- oder endokrine Standardtherapie, deren Kombination mit Lapatinib entweder zugelassen ist (siehe SPC von Tyverb® 250 mg Tabletten) oder in früheren klinischen Studien untersucht wurde (siehe Tabellen in Abschnitt 8.2.1.).
6. Die Tumorbewertung wurde innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt und die Ergebnisse sind verfügbar.
7. Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die gemäß RECIST-Leitlinie Version 1.1 [Eisenhauer 2009] genau gemessen werden kann.
8. Alter ≥ 18 Jahre.
9. ECOG-Score < 2

10. Angemessene Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung, belegt durch die folgenden Laborergebnisse unten:

    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µL,
    • Thrombozytenzahl ≥ 100000/µL,
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl,
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN,
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 × ULN,
    • Serumalkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN, (Alkalische Serumphosphatase kann nur > 2,5 × ULN sein, wenn Knochenmetastasen vorhanden sind und AST (SGOT) und ALT (SGPT) < 1,5 × ULN)
    • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder 177 µmol/L
    • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit oder partielle Thromboplastinzeit (aPTT oder PTT) ≤ 1,5 × ULN Bitte beachten: Diese Laborkriterien beziehen sich nur auf die Lapatinib-Therapie; im Hinblick auf die Standardtherapie gegen Krebs sind zusätzlich die einschlägigen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPCs) zu beachten.
11. Linksventrikuläre kardiale Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bei geplanter Standard-Chemotherapie mit Anthrazyklinen ≥ 55 % und in jedem Fall innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, gemessen durch Echokardiogramm

12. Bei Patienten im gebärfähigen Alter:

    • Negativer Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/L oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung,
    • Empfängnisverhütung durch eine zuverlässige Methode (d.h. nicht-hormonelle Verhütung, Spirale, Doppelbarrieremethode, Vasektomie des Sexualpartners, vollständige sexuelle Abstinenz). Die Patientin muss der Aufrechterhaltung einer solchen Empfängnisverhütung bis 28 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lapatinib zurückzuführen sind.
2. Geschichte von > 3 Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen (eine Chemotherapielinie ist definiert als jede neue Chemotherapie und jede Änderung eines bestehenden Chemotherapieschemas, unabhängig vom Grund für die Änderung).
3. Behandlung mit Prüfpräparaten jeglicher Art oder Krebstherapie während der Studie oder innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung und 6 Wochen im Falle von Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C.
4. Nebenwirkungen aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie, die zum Zeitpunkt der Randomisierung > Grad 1 (NCI CTCAE) sind.
5. Antiretrovirale Therapie aufgrund einer HIV-Infektion.
6. Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
7. Gleichzeitige Erkrankung oder Zustand, die eine angemessene Bewertung oder Bewertung der Studiendaten beeinträchtigen könnten, oder eine medizinische Störung, die die Teilnahme des Patienten unangemessen gefährlich machen würde.
8. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer CIN des Gebärmutterhalses und Hautbasaliom.
9. Krankheit oder Zustand, der die Fähigkeit einschränken könnte, orale Medikamente einzunehmen oder zu absorbieren. Dazu gehören das Malabsorptionssyndrom, die Notwendigkeit einer intravenösen (IV) Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen (z. B. Resektion des Dünndarms oder Magens), unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn) und alle anderen Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen sowie Unfähigkeit, orale Medikamente aus anderen Gründen zu schlucken und zu behalten.

10. Aktive Herzerkrankung, definiert als:

    • Geschichte von unkontrollierter oder symptomatischer Angina,
    • Vorgeschichte von Arrhythmien, die Medikamente erfordern oder klinisch signifikant sind, mit Ausnahme von asymptomatischem Vorhofflimmern, das eine Antikoagulation erfordert,
    • Myokardinfarkt weniger als 6 Monate nach Studieneintritt,
    • unkontrollierte oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz,
    • Ejektionsfraktion unterhalb der institutionellen Normalgrenze,
    • jede andere Herzerkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dieses Protokoll für den Patienten unangemessen gefährlich machen würde.
11. Demenz, veränderter Geisteszustand oder psychiatrische oder soziale Zustände, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung verbieten oder die Einhaltung des Protokolls durch den Patienten beeinträchtigen könnten.
12. Lebenserwartung < 3 Monate.
13. Männliche Patienten.
14. Schwangerschaft oder Stillzeit.
15. Primärtumor oder Biopsien von Metastasen oder lokoregionäre Rezidive mit HER2-Positivität.

16. Jede vorherige Behandlung mit einer gegen HER2 gerichteten Therapie.

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