DETECT III: un estudio multicéntrico de fase III para comparar la terapia estándar +/- lapatinib en pacientes con CMM HER2-ve con CTC HER2+ve (DETECT III)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito en la participación en el estudio.
2. Cáncer de mama metastásico que no puede tratarse únicamente con cirugía o radioterapia. El tumor primario y/o las biopsias de sitios metastásicos o recurrencias locorregionales deben haber sido confirmados como cáncer por histopatología. Se debe haber documentado el estado del receptor de estrógeno (EG) y del receptor de progesterona (PgR).
3. Se investigó el estado de HER2 en tejido tumoral primario y/o biopsias de sitios metastásicos o recurrencias locorregionales y todas las investigaciones mostraron negatividad para HER2 (es decir, puntaje de inmunohistoquímica (IHC) 0-1+ o 2+ e hibridación in situ fluorescente (FISH) negativo o simplemente FISH negativo, cualquiera que se haya realizado).

4. Evidencia de CTC HER2 positivas. Se asume evidencia si se cumple lo siguiente:

   • Se podría extraer al menos una CTC de 7,5 ml de sangre del paciente por medio del CellSearch® Circulating Tumor Cell Kit (Veridex LLC) y
   • Se encontró que al menos una de todas las CTC extraídas era HER2 positiva. El estado de HER2 debe evaluarse mediante IHC o FISH.
5. Indicación para una quimioterapia o terapia endocrina estándar cuya combinación con lapatinib esté aprobada (consulte la ficha técnica de los comprimidos de Tyverb® de 250 mg) o se haya investigado en ensayos clínicos previos (consulte las tablas de la sección 8.2.1.).
6. La evaluación del tumor se realizó dentro de las 6 semanas anteriores a la aleatorización y los resultados están disponibles.
7. Los pacientes deben tener al menos una lesión que pueda medirse con precisión según la guía RECIST versión 1.1 [Eisenhauer 2009].
8. Edad ≥ 18 años.
9. Puntuación ECOG < 2

10. Función adecuada del órgano dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio a continuación:

    • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL,
    • recuento de plaquetas ≥ 100000/µL,
    • hemoglobina ≥ 9 g/dL,
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN,
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 × LSN,
    • fosfatasa alcalina sérica ≤ 2,5 × ULN, (la fosfatasa alcalina sérica puede ser > 2,5 × ULN solo si hay metástasis óseas y AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 1,5 × ULN)
    • creatinina ≤ 2,0 mg/dl o 177 µmol/L
    • Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada o tiempo de tromboplastina parcial (aPTT o PTT) ≤ 1,5 × LSN Tenga en cuenta: estos criterios de laboratorio solo se refieren a la terapia con lapatinib; con respecto a la terapia estándar contra el cáncer, los resúmenes de características del producto (RCP) pertinentes deben observarse adicionalmente.
11. Fracción de eyección cardíaca del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %, en caso de quimioterapia estándar planificada con antraciclinas ≥ 55 %, y en cualquier caso dentro de los límites institucionales normales medidos por ecocardiograma

12. En caso de pacientes en edad fértil:

    • Prueba de embarazo negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 7 días previos a la aleatorización,
    • Anticoncepción por medio de un método confiable (es decir, anticoncepción no hormonal, DIU, método de doble barrera, vasectomía de la pareja sexual, abstinencia sexual completa). El paciente debe dar su consentimiento para mantener dicho método anticonceptivo hasta 28 días después de la finalización del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lapatinib.
2. Antecedentes de > 3 líneas de quimioterapia para la enfermedad metastásica (una línea de quimioterapia se define como cualquier quimioterapia nueva y cualquier modificación de un régimen de quimioterapia existente, independientemente del motivo del cambio).
3. Tratamiento con agentes en investigación de cualquier tipo o terapia contra el cáncer durante el ensayo o dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización y 6 semanas en el caso de nitrosoureas o mitomicina C.
4. Eventos adversos debidos a la terapia anticancerígena previa que son > Grado 1 (NCI CTCAE) en el momento de la aleatorización.
5. Tratamiento antirretroviral por infección por VIH.
6. Enfermedad hepática o biliar activa actual (con excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
7. Enfermedad o afección concurrente que pueda interferir con la valoración o evaluación adecuada de los datos del estudio, o cualquier trastorno médico que haga que la participación del paciente sea irrazonablemente peligrosa.
8. Otras enfermedades malignas en los últimos 3 años además de CIN del cuello uterino y basaloma de piel.
9. Enfermedad o condición que podría restringir la capacidad de tomar o absorber medicamentos orales. Esto incluye síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción (por ejemplo, resección del intestino delgado o del estómago), enfermedad GI inflamatoria no controlada (por ejemplo, enfermedad de Crohn) y cualquier otra enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, así como incapacidad para tragar y retener medicamentos orales por cualquier otra razón.

10. Enfermedad cardiaca activa, definida como:

    • Antecedentes de angina no controlada o sintomática,
    • antecedentes de arritmias que requieren medicamentos, o clínicamente significativas, con la excepción de fibrilación auricular asintomática que requiere anticoagulación,
    • infarto de miocardio menos de 6 meses desde el ingreso al estudio,
    • insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o sintomática,
    • fracción de eyección por debajo del límite normal institucional,
    • cualquier otra afección cardíaca que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso para el paciente.
11. Demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica o social que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado o que pueda interferir con la adherencia del paciente al protocolo.
12. Esperanza de vida < 3 meses.
13. Pacientes masculinos.
14. Embarazo o lactancia.
15. Tumor primario o biopsias de sitios metastásicos o recurrencias locorregionales que muestren positividad para HER2.

16. Cualquier tratamiento previo con terapia dirigida anti-HER2.

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