DETECT III - Uno studio multicentrico di fase III per confrontare la terapia standard +/- Lapatinib in pazienti con MBC HER2-ve con CTC HER2+ve (DETECT III)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto nella partecipazione allo studio.
2. Carcinoma mammario metastatico che non può essere trattato solo con la chirurgia o la radioterapia. Il tumore primario e/o le biopsie da sedi metastatiche o recidive locoregionali devono essere state confermate come cancro dall'istopatologia. Lo stato del recettore degli estrogeni (EG) e del recettore del progesterone (PgR) deve essere documentato.
3. Il tessuto tumorale primario e/o le biopsie da siti metastatici o recidive locoregionali sono stati studiati per lo stato di HER2 e tutte le indagini hanno mostrato negatività per HER2 (ovvero: punteggio immunoistochimico (IHC) 0-1+ o 2+ e ibridazione in situ fluorescente (FISH) negativo o solo FISH negativo, qualunque sia stato eseguito).

4. Evidenza di CTC HER2-positivi. La prova è assunta se vale quanto segue:

   • È stato possibile estrarre almeno una CTC da 7,5 ml di sangue del paziente mediante il CellSearch® Circulating Tumor Cell Kit (Veridex LLC) e
   • Almeno uno di tutti i CTC estratti è risultato essere HER2-positivo. Lo stato di HER2 deve essere valutato mediante IHC o FISH.
5. Indicazione per una terapia chemio o endocrina standard la cui combinazione con lapatinib è approvata (vedere RCP di Tyverb® 250 mg compresse) o è stata studiata in studi clinici precedenti (vedere tabelle della sezione 8.2.1.).
6. La valutazione del tumore è stata eseguita entro 6 settimane prima della randomizzazione e i risultati sono disponibili.
7. I pazienti devono avere almeno una lesione che può essere accuratamente misurata secondo la linea guida RECIST versione 1.1 [Eisenhauer 2009].
8. Età ≥ 18 anni.
9. Punteggio ECOG < 2

10. Funzionalità organica adeguata entro 7 giorni prima della randomizzazione, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio riportati di seguito:

    • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/µL,
    • conta piastrinica ≥ 100000/µL,
    • emoglobina ≥ 9 g/dL,
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN,
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 × ULN,
    • fosfatasi alcalina sierica ≤ 2,5 × ULN, (la fosfatasi alcalina sierica può essere > 2,5 × ULN solo se sono presenti metastasi ossee e AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 1,5 × ULN)
    • creatinina ≤ 2,0 mg/dl o 177µmol/L
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata o tempo di tromboplastina parziale (aPTT o PTT) ≤ 1,5 × ULN Nota: questi criteri di laboratorio si riferiscono solo alla terapia con lapatinib; per quanto riguarda la terapia antitumorale standard, devono essere osservati anche i relativi riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP).
11. Frazione di eiezione cardiaca ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%, in caso di chemioterapia standard pianificata con antracicline ≥ 55%, e comunque entro i normali limiti istituzionali misurati mediante ecocardiogramma

12. In caso di pazienti in età fertile:

    • Test di gravidanza negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 7 giorni prima della randomizzazione,
    • Contraccezione mediante un metodo affidabile (es. contraccezione non ormonale, IUD, metodo a doppia barriera, vasectomia del partner sessuale, astinenza sessuale completa). Il paziente deve acconsentire a mantenere tale contraccezione fino a 28 giorni dopo il completamento del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di reazioni di ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lapatinib.
2. Storia di > 3 linee di chemioterapia per malattia metastatica (una linea di chemioterapia viene definita come qualsiasi nuova chemioterapia e qualsiasi modifica di un regime chemioterapico esistente indipendentemente dal motivo del cambiamento).
3. Trattamento con agenti sperimentali di qualsiasi tipo o terapia antitumorale durante lo studio o entro 4 settimane prima della randomizzazione e 6 settimane in caso di nitrosourea o mitomicina C.
4. Eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale > Grado 1 (NCI CTCAE) al momento della randomizzazione.
5. Terapia antiretrovirale per infezione da HIV.
6. Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
7. Malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire con un'adeguata valutazione o valutazione dei dati dello studio, o qualsiasi disturbo medico che renderebbe la partecipazione del paziente irragionevolmente pericolosa.
8. Altre malattie maligne negli ultimi 3 anni oltre a CIN della cervice uterina e basalioma cutaneo.
9. Malattia o condizione che potrebbe limitare la capacità di assumere o assorbire farmaci per via orale. Ciò include la sindrome da malassorbimento, la necessità di alimentazione endovenosa (IV), precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento (ad esempio resezione dell'intestino tenue o dello stomaco), malattie gastrointestinali infiammatorie non controllate (ad es. incapacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale per qualsiasi altro motivo.

10. Malattia cardiaca attiva, definita come:

    • Storia di angina incontrollata o sintomatica,
    • storia di aritmie che richiedono farmaci, o clinicamente significative, ad eccezione della fibrillazione atriale asintomatica che richiede anticoagulanti,
    • infarto miocardico a meno di 6 mesi dall'ingresso nello studio,
    • insufficienza cardiaca congestizia incontrollata o sintomatica,
    • frazione di eiezione al di sotto del limite normale istituzionale,
    • qualsiasi altra condizione cardiaca che, a giudizio del medico curante, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso per il paziente.
11. Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica o sociale che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato o che potrebbe interferire con l'adesione del paziente al protocollo.
12. Aspettativa di vita < 3 mesi.
13. Pazienti maschi.
14. Gravidanza o allattamento.
15. Tumore primario o biopsie da siti metastatici o recidive locoregionali che mostrano positività per HER2.

16. Qualsiasi precedente trattamento con terapia diretta anti-HER2.

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