DETECT III - Um estudo multicêntrico de Fase III para comparar a terapia padrão +/- Lapatinibe em pacientes MBC HER2-ve com CTCs HER2+ve (DETECT III)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito na participação no estudo.
2. Câncer de mama metastático que não pode ser tratado apenas por cirurgia ou radioterapia. O tumor primário e/ou biópsias de locais metastáticos ou recorrências loco-regionais devem ter sido confirmados como câncer por histopatologia. O status do receptor de estrogênio (EG) e do receptor de progesterona (PgR) deve ter sido documentado.
3. O tecido do tumor primário e/ou biópsias de locais metastáticos ou recorrências loco-regionais foram investigados quanto ao status de HER2 e todas as investigações mostraram negatividade de HER2 (ou seja: pontuação de imuno-histoquímica (IHC) 0-1+ ou 2+ e hibridização fluorescente in situ (FISH) negativo ou apenas FISH negativo, o que foi realizado).

4. Evidência de CTCs HER2-positivo. A evidência é assumida se o seguinte for válido:

   • Pelo menos uma CTC pode ser extraída de 7,5 ml de sangue do paciente por meio do CellSearch® Circulating Tumor Cell Kit (Veridex LLC) e
   • Pelo menos uma de todas as CTCs extraídas foi HER2-positiva. O status de HER2 deve ser avaliado por meio de IHC ou FISH.
5. Indicação para uma terapêutica quimioterápica ou endócrina padrão cuja associação com lapatinib está aprovada (ver RCM de Tyverb® 250 mg comprimidos) ou foi investigada em ensaios clínicos anteriores (ver tabelas da secção 8.2.1.).
6. A avaliação do tumor foi realizada dentro de 6 semanas antes da randomização e os resultados estão disponíveis.
7. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão de acordo com a diretriz RECIST versão 1.1 [Eisenhauer 2009].
8. Idade ≥ 18 anos.
9. Pontuação ECOG < 2

10. Função adequada do órgão dentro de 7 dias antes da randomização, evidenciada pelos seguintes resultados laboratoriais abaixo:

    • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/µL,
    • contagem de plaquetas ≥ 100000/µL,
    • hemoglobina ≥ 9 g/dL,
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN,
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 × LSN,
    • fosfatase alcalina sérica ≤ 2,5 × LSN, (a fosfatase alcalina sérica pode ser > 2,5 × LSN somente se houver metástases ósseas e AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 1,5 × LSN)
    • creatinina ≤ 2,0 mg/dl ou 177µmol/L
    • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada ou tempo de tromboplastina parcial (aPTT ou PTT) ≤ 1,5 × LSN Observação: Estes critérios laboratoriais referem-se apenas à terapia com lapatinibe; no que diz respeito à terapia anticancerígena padrão, os resumos relevantes das características do produto (SPCs) devem ser observados adicionalmente.
11. Fração de ejeção cardíaca do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%, em caso de quimioterapia padrão planejada com antraciclinas ≥ 55% e, em qualquer caso, dentro dos limites institucionais normais medidos por ecocardiograma

12. No caso de pacientes com potencial para engravidar:

    • Teste de gravidez negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 7 dias antes da randomização,
    • Contracepção por meio de um método confiável (ou seja, contracepção não hormonal, DIU, método de dupla barreira, vasectomia do parceiro sexual, abstinência sexual completa). A paciente deve consentir em manter tal contracepção até 28 dias após a conclusão do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Histórico de reações de hipersensibilidade atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao lapatinibe.
2. Histórico de > 3 linhas de quimioterapia para doença metastática (uma linha de quimioterapia sendo definida como qualquer nova quimioterapia e qualquer modificação de um regime de quimioterapia existente, independentemente do motivo da mudança).
3. Tratamento com agentes em investigação de qualquer tipo ou terapia anticancerígena durante o estudo ou dentro de 4 semanas antes da randomização e 6 semanas no caso de nitrosouréias ou mitomicina C.
4. Eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior que são > Grau 1 (NCI CTCAE) no momento da randomização.
5. Terapia anti-retroviral devido à infecção pelo HIV.
6. Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).
7. Doença ou condição concomitante que possa interferir na avaliação adequada ou avaliação dos dados do estudo, ou qualquer distúrbio médico que torne a participação do paciente excessivamente perigosa.
8. Outras doenças malignas nos últimos 3 anos além de NIC do colo uterino e basalioma cutâneo.
9. Doença ou condição que pode restringir a capacidade de tomar ou absorver medicação oral. Isso inclui síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa (IV), procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção (por exemplo, ressecção do intestino delgado ou estômago), doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn) e quaisquer outras doenças que afetem significativamente a função gastrointestinal, bem como incapacidade de engolir e reter medicação oral por qualquer outro motivo.

10. Doença cardíaca ativa, definida como:

    • História de angina descontrolada ou sintomática,
    • história de arritmias que requerem medicamentos, ou clinicamente significativas, com exceção de fibrilação atrial assintomática que requer anticoagulação,
    • infarto do miocárdio menos de 6 meses desde a entrada no estudo,
    • insuficiência cardíaca congestiva descontrolada ou sintomática,
    • fração de ejeção abaixo do limite normal institucional,
    • qualquer outra condição cardíaca que, na opinião do médico assistente, tornaria este protocolo excessivamente perigoso para o paciente.
11. Demência, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica ou social que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado ou que possa interferir na adesão do paciente ao protocolo.
12. Expectativa de vida < 3 meses.
13. Pacientes do sexo masculino.
14. Gravidez ou amamentação.
15. Tumor primário ou biópsias de locais metastáticos ou recorrências loco-regionais mostrando positividade para HER2.

16. Qualquer tratamento anterior com terapia dirigida anti-HER2.

    -