治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病患者的靶向治疗

纳入标准：

• 参与者 >= 18 岁患有复发/难治性白血病并确诊为急性髓性白血病 (AML) 或急性淋巴细胞白血病 (ALL) 且符合以下标准：

  • 仅补救治疗失败的 18-64 岁个体 - 定义为至少 1 个周期的补救治疗后复发或难治

    • 鉴于 AML 患者的临床活性和去甲基化药物的使用，初始和补救治疗可能包括去甲基化药物

  • 年龄 >= 65 岁：诱导化疗难治 - 定义为对初始治疗无反应或初始治疗后复发

    • 年龄 >= 65 岁、患有慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 或骨髓增生异常 (MDS) 并在积极接受去甲基化药物（即地西他滨或氮杂胞苷）的同时转化为急性白血病的个体将被视为诱导失败，因此有资格参加本试验；对于费城阳性 (Ph+) ALL，初始治疗和补救治疗可能包括类固醇和伊马替尼或达沙替尼
• 主要患者样本必须显示出由俄勒冈健康与科学大学 (OHSU) 功能性激酶抑制剂筛选确定的体外激酶抑制剂敏感性；对于 OHSU 患者，如果使用相同的食品和药物管理局 (FDA)/临床实验室改进法案 (CLIA) 批准的检测方法，则可以作为本研究的一部分或通过注册 eIRB4422 进行功能性激酶抑制剂筛查，并且可以在 2 天内获得结果开始研究药物治疗的几周

• 患者必须具有如下定义的正常器官功能：

  • 血清肌酐 < 2.0 x 机构正常上限 (ULN)
  • 国际标准化比值 (INR) < 1.5 x 机构 ULN

• 由以下标准定义的足够的肝功能：

  • 总血清胆红素 =< 1.5 x ULN，除非是由于吉尔伯特综合征
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• 在研究药物开始前至少 7 天停用抗凝剂和抗血小板药物

  • 只要血小板计数 > 50 并且没有活动性出血或凝血病的证据（INR > 1.5，纤维蛋白原 > 150），就允许服用阿司匹林 81 mg
• 研究者确定没有不受控制的感染
• 没有临床上显着的甲状腺疾病（例如 甲亢/甲减）
• 无活动性移植物抗宿主病 (GVHD)：有干细胞移植史的患者符合条件，但不能有研究者确定的活动性 GVHD 证据
• 必须能够服用口服药物
• 育龄妇女必须在开始研究药物前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（敏感性 < 25 IU 人绒毛膜促性腺激素 [HCG]/L）
• 具有生育潜力的人必须同意在整个治疗过程中以及研究药物停止后至少 4 周内使用适当的避孕方法；必须告知有生育能力的女性和有生育能力性伴侣的男性在参与试验期间避免怀孕的重要性以及意外怀孕的潜在风险因素
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书和健康保险流通与责任法案 (HIPPA) 文件
• 血清钠 (Na)、钾 (K)、镁 (Mg) 和总血清钙 (Ca) 或离子钙水平必须大于或等于机构正常下限； K 或 Mg 水平低的受试者，总校正血清 Ca 和/或离子 Ca 必须充足才能进入方案

• 达沙替尼

  • 在研究药物开始前至少 48 小时停用任何已知会显着增加 QT 间期延长风险的药物； Levaquin 和 Zofran 是个例外；值得注意的是，某些延长校正后 QT (QTc) 的药物可能被允许使用，但只有在与化疗药剂师讨论后才能使用；如果研究者认为使用可能延长 QT 的药物治疗对个体受试者的护理至关重要，则应根据研究者的判断进行额外的心电图 (ECG) 以确保受试者的安全
  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）
  • 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究药物治疗期间加上 90 天（精子周转时间）总共 90 天的治疗完成后遵循避孕方法的说明
  • 无精子症男性和异性恋不活跃的 WOCBP 免于避孕要求；但是，WOCBP 仍必须按照本节所述进行妊娠试验
  • 调查人员应就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性关系的男性受试者提供咨询；调查人员应建议 WOCBP 和与 WOCBP 性活跃的男性受试者使用高效避孕措施；如果始终如一地正确使用，高效避孕方法的失败率将低于 1%
  • 至少，受试者必须同意使用两种避孕方法，一种方法非常有效，另一种方法要么非常有效，要么不太有效

• 索拉非尼

  • 肌酐 < 1.5 X ULN

• 普纳替尼

  • 从随机分组到治疗结束后 4 个月，具有生育能力的女性和男性患者必须同意与其性伴侣使用有效的避孕方式
  • 在研究药物开始前至少 48 小时停用任何已知会显着增加 QT 间期延长风险的药物； Levaquin 和 Zofran 是个例外；值得注意的是，某些延长 QTc 的药物可能被允许使用，但只有在与化疗药剂师讨论后才能使用；如果研究者认为使用可能延长 QT 的药物治疗对个体受试者的护理至关重要，则应根据研究者的判断进行额外的心电图检查，以确保受试者的安全
  • 血清脂肪酶 =< 1.5 x ULN
  • 血清淀粉酶 =< 1.5 x ULN

• 帕克替尼

  • 在研究药物开始前至少 48 小时停用任何已知会显着增加 QT 间期延长风险的药物； Levaquin 和 Zofran 是个例外；值得注意的是，某些延长 QTc 的药物可能被允许使用，但只有在与化疗药剂师讨论后才能使用；如果研究者认为使用可能延长 QT 的药物治疗对个体受试者的护理至关重要，则应根据研究者的判断进行额外的心电图检查，以确保受试者的安全

排除标准：

• 开始研究药物前 1 周（细胞毒性治疗）和/或 5 个半衰期（靶向药物）内的任何白血病治疗；根据提供者的判断，在整个研究过程中允许使用皮质类固醇治疗伴随的医学疾病；根据医生的判断，允许在入组前和研究药物开始后使用羟基脲来控制白细胞增多症受试者的外周白血病母细胞
• 近期未控制的心绞痛、近期 > 纽约心脏协会 (NYHA) II 级充血性心力衰竭，或研究治疗开始前 6 个月内近期心肌梗塞 (MI)
• 确诊为先天性长 QT 综合征
• 任何近期有临床意义的室性心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
• 与癌症无关的有临床意义的出血性疾病病史
• 允许使用影响细胞色素 P450 家族 3 亚家族 A 多肽 4 (CYP3A4) 系统（诱导剂/抑制剂/底物）的药物，但应根据使用的特定激酶抑制剂谨慎使用；膳食补充剂将被劝阻；但是，在与肿瘤药剂师协商后，研究者可根据具体情况酌情允许使用它们
• 不受控制的并发疾病会限制对研究要求的遵守
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者被排除在研究之外
• 对本研究中包含的任何激酶抑制剂过敏史

• 达沙替尼

  • 已知肺动脉高压
  • 患者可能没有临床意义的胸腔积液或心包积液
  • 不受控制的高血压：无法将血压维持在 140/90 mmHg 的限度以下
  • 任何二度或三度心脏传导阻滞史（如果受试者目前有心脏起搏器，则可能符合条件）
  • 进入前心电图显示 QTc 间期延长（男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒）

• 索拉非尼

  • 30 天内进行过大手术、开放式活检或重大外伤
  • 不愈合的伤口、溃疡或骨折

  • 血栓或栓塞性静脉或动脉事件，例如脑血管意外，包括过去 6 个月内的短暂性脑缺血发作、动脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞

    • 允许进行充分治疗（去除导管和/或患者抗凝）的导管相关深静脉血栓形成 (DVT)
  • 不受控制的高血压
  • 筛查期间活动性出血

• 普纳替尼

  • 学习后 1 年内有急性胰腺炎病史或有慢性胰腺炎病史
  • 男性 QTC > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒
  • 不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯 > 450 mg/dL）
  • 任何心肌梗塞、中风或血运重建病史
  • 任何静脉血栓栓塞病史，包括深静脉血栓形成或肺栓塞
  • 研究治疗开始前 6 个月内出现不稳定型心绞痛或短暂性脑缺血发作
  • 入组前 6 个月内充血性心力衰竭，或入组前 6 个月内左心室射血分数 (LVEF) 低于当地机构标准的正常下限
  • 具有临床意义（由主治医师确定）房性心律失常的病史
  • 未控制的高血压（舒张压 > 90 毫米汞柱；收缩压 > 140 毫米汞柱）；高血压患者应在研究开始时接受治疗以控制血压
  • 持续酗酒史
  • 眼部毒性作为综合眼科检查期间的衡量指标

• 帕克替尼

  • 30 天内进行过大手术、开放式活检或重大外伤
  • 筛查期间活动性出血
  • 男性 QTC > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒
  • NYHA II 级充血性心力衰竭（允许有 CHF 病史，只要在开始帕克替尼治疗后 30 天内缓解至 < NYHA II 级

• 芦可替尼

  • 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染或再激活风险的证据：必须检测不到 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 和 HCV 核糖核酸 (RNA)；受试者不能为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或抗乙型肝炎核心抗体阳性；具有阳性抗乙型肝炎表面抗体 (HBs) 作为先前接触的唯一证据的受试者可以参加研究，前提是 1) 没有已知的 HBV 感染史，以及 2) 经证实接受过乙型肝炎疫苗

• 艾代拉利西布

  • 正在进行的药物性肝损伤、慢性活动性丙型肝炎（HCV）、慢性活动性乙型肝炎（HBV）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆石症引起的肝外梗阻、肝硬化、门静脉高压症、或自身免疫性肝炎病史
  • 持续的症状性肺炎。
  • 持续的炎症性肠病或自身免疫性结肠炎。
  • 在活动性 CMV 筛查测试之前的过去 28 天内，持续的巨细胞病毒 (CMV) 感染、治疗或预防
  • 严重过敏反应史，包括过敏反应和表皮坏死松解症