Målrettet terapi til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut lymfatisk leukæmi eller akut myelogen leukæmi

Inklusionskriterier:

• Deltagere >= 18 år med recidiverende/refraktær leukæmi med en bekræftet diagnose af akut myelogen leukæmi (AML) eller akut lymfatisk leukæmi (ALL), som opfylder følgende kriterier:

  • Personer i alderen 18-64 år med kun fejl i redningsbehandling - defineret som tilbagefald eller refraktære efter mindst 1 cyklus med redningsterapi

    • På grund af den kliniske aktivitet og brugen af ​​hypomethylerende midler hos AML-patienter kan initial- og salvage-terapi omfatte hypomethylerende midler

  • Alder >= 65 år: Refraktær over for induktionskemoterapi - defineret som intet respons på initial behandling eller har fået tilbagefald efter initial behandling

    • Personer i alderen >= 65 år med kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller myelodysplasi (MDS), der transformerer til akut leukæmi, mens de aktivt modtager hypomethylerende midler (dvs. decitabin eller azacytidin), vil blive betragtet som induktionssvigt og er således kvalificerede til dette forsøg; for Philadelphia-positiv (Ph+) ALL kan initial terapi og salvage-terapi omfatte steroider og imatinib eller dasatinib
• Primære patientprøver skal vise in vitro kinasehæmmerfølsomhed som bestemt af Oregon Health and Science University (OHSU) funktionel kinasehæmmerscreening; for OHSU-patienter kan screening af funktionel kinasehæmmer udføres som en del af denne undersøgelse eller gennem tilmelding til eIRB4422, hvis den identiske Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkendt assay anvendes, og et resultat er tilgængeligt inden for 2 uger efter start på studiemedicinsk behandling

• Patienter skal have normal organfunktion som defineret nedenfor:

  • Serumkreatinin < 2,0 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • International normaliseret ratio (INR) < 1,5 x institutionel ULN

• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende kriterier:

  • Total serumbilirubin =< 1,5 x ULN, medmindre det skyldes Gilberts syndrom
  • Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Seponering af antikoagulantia og trombocythæmmende lægemidler mindst 7 dage før start af studielægemidlet

  • Aspirin 81 mg er tilladt, så længe trombocyttallet er > 50, og der ikke er tegn på aktiv blødning eller koagulopati (INR > 1,5, fibrinogen > 150)
• Ingen ukontrollerede infektioner som bestemt af investigator
• Ingen klinisk signifikant skjoldbruskkirtelsygdom (f. hyperthyroid/hypothyroidisme)
• Ingen aktiv graft versus vært sygdom (GVHD): Patienter med en historie med stamcelletransplantation er kvalificerede, men kan ikke have bevis for aktiv GVHD som bestemt af investigator
• Skal kunne tage oral medicin
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (følsomhed < 25 IE humant choriongonadotropin [HCG]/L) inden for 72 timer før starten af ​​studielægemidlet
• Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under hele behandlingen og i mindst 4 uger efter, at undersøgelseslægemidlet er stoppet; kvinder i den fødedygtige alder og mænd med en seksuel partner i den fødedygtige alder skal informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPPA) dokument
• Serumnatrium (Na), kalium (K), magnesium (Mg) og total serumcalcium (Ca) eller ioniseret Ca-niveauer skal være større end eller lig med den institutionelle nedre normalgrænse; forsøgspersoner med lave K- eller Mg-niveauer, totalt korrigeret serum Ca og/eller ioniseret Ca skal være fyldt med protokolindtastning

• Dasatinib

  • Seponering af medicin, der vides at bidrage væsentligt til risikoen for QT-forlængelse mindst 48 timer før påbegyndelse af studielægemidlet; Levaquin og Zofran er en undtagelse; Det skal bemærkes, at visse midler, der forlænger den korrigerede QT (QTc), kan tillades, men kun efter drøftelse med kemoterapifarmaceuten; hvis investigator mener, at terapi med en potentielt QT-forlængende medicin er afgørende for den enkelte forsøgspersons pleje, skal der foretages yderligere elektrokardiogram (EKG) efter investigatorens skøn for at sikre forsøgspersonens sikkerhed
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med studielægemidlet plus 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) i i alt 90 dage efter endt behandling
  • Azoospermiske mænd og WOCBP, som ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention; dog skal WOCBP stadig under graviditetstest som beskrevet i dette afsnit
  • Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af uventet graviditet; efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​højeffektiv prævention; højeffektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt
  • Som minimum skal forsøgspersoner acceptere at bruge to præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv og den anden metode enten meget effektiv eller mindre effektiv

• Sorafenib

  • Kreatinin < 1,5 X ULN

• Ponatinib

  • Kvindelige og mandlige patienter, der er fertile, skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention med deres seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder efter endt behandling
  • Seponering af medicin, der vides at bidrage væsentligt til risikoen for QT-forlængelse mindst 48 timer før påbegyndelse af studielægemidlet; Levaquin og Zofran er en undtagelse; Det skal bemærkes, at visse midler, der forlænger QTc, kan tillades, men kun efter drøftelse med kemoterapiapoteket; hvis investigator mener, at terapi med en potentielt QT-forlængende medicin er afgørende for den enkelte forsøgspersons pleje, skal der foretages yderligere EKG'er efter investigatorens skøn for at sikre patientens sikkerhed
  • Serumlipase =< 1,5 x ULN
  • Serumamylase =< 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Seponering af medicin, der vides at bidrage væsentligt til risikoen for QT-forlængelse mindst 48 timer før påbegyndelse af studielægemidlet; Levaquin og Zofran er en undtagelse; Det skal bemærkes, at visse midler, der forlænger QTc, kan tillades, men kun efter drøftelse med kemoterapiapoteket; hvis investigator mener, at terapi med en potentielt QT-forlængende medicin er afgørende for den enkelte forsøgspersons pleje, skal der foretages yderligere EKG'er efter investigatorens skøn for at sikre patientens sikkerhed

Ekskluderingskriterier:

• Enhver leukæmibehandling inden for 1 uge (til cytotoksisk behandling) og/eller 5 halveringstider (for målrettede midler) før påbegyndelse af studielægemidlet; kortikosteroider er tilladt gennem hele undersøgelsen til behandling af samtidige medicinske lidelser efter udbyderens skøn; hydroxyurinstof er tilladt før indskrivning og efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet til kontrol af perifere leukæmi-blaster hos forsøgspersoner med leukocytose efter lægens skøn
• Nylig ukontrolleret angina, nylig > New York Heart Association (NYHA) klasse II kongestiv hjertesvigt eller nyligt myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling
• Diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom
• Enhver nyere historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
• Anamnese med klinisk signifikant blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer
• Lægemidler, der påvirker cytochrom P450 familie 3 underfamilie A polypeptid 4 (CYP3A4) system (inducere/inhibitorer/substrater) er tilladt, men bør anvendes med forsigtighed afhængigt af den anvendte specifik kinasehæmmer; kosttilskud vil blive frarådet; dog kan deres anvendelse tillades fra sag til sag efter investigators skøn efter konsultation med en onkologisk farmaceut
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse
• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter er udelukket fra undersøgelsen
• Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​kinaseinhibitorerne inkluderet i denne undersøgelse

• Dasatinib

  • Kendt pulmonal arteriel hypertension
  • Patienter har muligvis ikke en klinisk signifikant pleural eller perikardiel effusion
  • Ukontrolleret hypertension: manglende evne til at holde blodtrykket under grænsen på 140/90 mmHg
  • Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokering (kan være berettiget, hvis forsøgspersonen i øjeblikket har en pacemaker)
  • Forlænget QTc-interval (> 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder) på elektrokardiogram før indtræden

• Sorafenib

  • Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 30 dage
  • Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud

  • Trombotiske eller emboliske venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke, inklusive forbigående iskæmiske anfald, arteriel trombose, dyb venetrombose og lungeemboli inden for de seneste 6 måneder

    • Linieassocieret dyb venetrombose (DVT'er), som er tilstrækkeligt behandlet (linje fjernet og/eller patienten antikoaguleret), er tilladt
  • Ukontrolleret hypertension
  • Aktiv blødning under screening

• Ponatinib

  • Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis
  • QTC > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder
  • Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider > 450 mg/dL)
  • Enhver historie med myokardieinfarkt, slagtilfælde eller revaskularisering
  • Enhver historie med venøs tromboembolisme, inklusive dyb venøs trombose eller lungeemboli
  • Ustabil angina eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling
  • Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder før tilmelding, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse i henhold til lokale institutionelle standarder inden for 6 måneder før tilmelding
  • Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt af den behandlende læge) atriearytmi
  • Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk > 90 mm Hg; systolisk > 140 mm Hg); patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol
  • Historie om vedvarende alkoholmisbrug
  • Okulær toksicitet til stede som mål under en omfattende øjenundersøgelse

• Pacritinib

  • Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 30 dage
  • Aktiv blødning under screening
  • QTC > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder
  • NYHA klasse II kongestiv hjerteinsufficiens (en historie med CHF er tilladt, så længe dette er forsvundet til < NYHA klasse II inden for 30 dage efter påbegyndelse af pacritinib

• Ruxolitinib

  • Bevis for hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion eller risiko for reaktivering: HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) og HCV ribonukleinsyre (RNA) skal være upåviselige; forsøgspersoner kan ikke være positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller anti-hepatitis B kerneantistof; forsøgspersoner, der har positive anti-hepatitis B overflade antibdy (HB'er) som det eneste bevis på tidligere eksponering, kan deltage i undersøgelsen forudsat at der både er 1) ingen kendt historie med HBV-infektion og 2) bekræftet modtagelse af hepatitis B-vaccine

• Idelalisib

  • Igangværende lægemiddelinduceret leverskade, kronisk aktiv hepatitis C (HCV), kronisk aktiv hepatitis B (HBV), alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær galdecirrhose, ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af kolelithiasis, cirrose i leveren, portalhypertension, eller historie med autoimmun hepatitis
  • Igangværende symptomatisk pneumonitis.
  • Igangværende inflammatorisk tarmsygdom eller autoimmun colitis.
  • Igangværende cytomegalovirus (CMV) infektion, behandling eller profylakse inden for de seneste 28 dage forud for screeningstesten for aktiv CMV
  • Anamnese med alvorlig allergisk reaktion inklusive anafylaksi og epidermal nekrolyse