Gezielte Therapie bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer >= 18 Jahre mit rezidivierender/refraktärer Leukämie mit einer bestätigten Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Personen im Alter von 18 bis 64 Jahren mit Versagen der Salvage-Therapie – definiert als rezidiviert oder refraktär nach mindestens 1 Zyklus der Salvage-Therapie

    • Angesichts der klinischen Aktivität und Anwendung von Hypomethylierungsmitteln bei AML-Patienten können die Initial- und die Salvage-Therapie hypomethylierende Mittel umfassen

  • Alter >= 65 Jahre: Refraktär gegenüber einer Induktionschemotherapie – definiert als kein Ansprechen auf die Initialtherapie oder Rückfall nach der Initialtherapie

    • Personen im Alter von >= 65 Jahren mit chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) oder Myelodysplasie (MDS), die sich in eine akute Leukämie verwandeln, während sie aktiv hypomethylierende Wirkstoffe (d. h. Decitabin oder Azacytidin) erhalten, gelten als Induktionsversagen und sind daher für diese Studie geeignet; Bei Philadelphia-positiver (Ph+) ALL können die Initialtherapie und die Salvage-Therapie Steroide und Imatinib oder Dasatinib umfassen
• Primäre Patientenproben müssen eine In-vitro-Kinase-Inhibitor-Empfindlichkeit aufweisen, wie durch das funktionelle Kinase-Inhibitor-Screening der Oregon Health and Science University (OHSU) bestimmt; für OHSU-Patienten kann ein Screening auf funktionelle Kinase-Inhibitoren als Teil dieser Studie oder durch die Aufnahme in eIRB4422 durchgeführt werden, wenn der identische von der Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) genehmigte Assay verwendet wird und ein Ergebnis innerhalb von 2 verfügbar ist Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament

• Die Patienten müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Serumkreatinin < 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • International normalisierte Ratio (INR) < 1,5 x institutionelle ULN

• Angemessene Leberfunktion, definiert durch die folgenden Kriterien:

  • Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x ULN, außer bei Gilbert-Syndrom
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Absetzen von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation

  • Aspirin 81 mg ist erlaubt, solange die Thrombozytenzahl > 50 ist und keine Anzeichen einer aktiven Blutung oder Koagulopathie vorliegen (INR > 1,5, Fibrinogen > 150)
• Keine unkontrollierten Infektionen, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Keine klinisch signifikante Schilddrüsenerkrankung (z. Hyperthyreose/Hypothyreose)
• Keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD): Patienten mit einer Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte kommen in Frage, können aber keine Hinweise auf eine aktive GVHD haben, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Sensitivität < 25 IE humanes Choriongonadotropin [HCG]/L) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation haben
• Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit einem Sexualpartner im gebärfähigen Alter müssen auf die Wichtigkeit einer Schwangerschaftsvermeidung während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft hingewiesen werden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung und das Dokument des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPPA) zu unterzeichnen
• Serumspiegel von Natrium (Na), Kalium (K), Magnesium (Mg) und Gesamtkalzium (Ca) oder ionisiertem Ca im Serum müssen größer oder gleich der institutionellen Untergrenze des Normalwerts sein; Probanden mit niedrigem K- oder Mg-Spiegel, korrigiertem Gesamtserum-Ca und/oder ionisiertem Ca müssen für die Aufnahme in das Protokoll ausreichend sein

• Dasatinib

  • Absetzen von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie signifikant zum Risiko einer QT-Verlängerung beitragen, mindestens 48 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments; Levaquin und Zofran sind eine Ausnahme; Zu beachten ist, dass bestimmte Wirkstoffe, die das korrigierte QT (QTc) verlängern, erlaubt sein können, aber nur nach Rücksprache mit dem Apotheker der Chemotherapie; Sollte der Prüfarzt der Ansicht sein, dass eine Therapie mit einem potenziell QT-verlängernden Medikament für die Behandlung eines einzelnen Patienten von entscheidender Bedeutung ist, sollten nach Ermessen des Prüfarztes zusätzliche Elektrokardiogramme (EKG) erstellt werden, um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) für insgesamt 90 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen
  • Azoospermische Männer und WOCBP, die nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht ausgenommen; WOCBP muss jedoch noch einem Schwangerschaftstest unterzogen werden, wie in diesem Abschnitt beschrieben
  • Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten; Prüfer müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung beraten; Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 %
  • Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist

• Sorafenib

  • Kreatinin < 1,5 X ULN

• Ponatinib

  • Weibliche und männliche Patientinnen, die fruchtbar sind, müssen zustimmen, bei ihren Sexualpartnern ab der Randomisierung bis 4 Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden
  • Absetzen von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie signifikant zum Risiko einer QT-Verlängerung beitragen, mindestens 48 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments; Levaquin und Zofran sind eine Ausnahme; Zu beachten ist, dass bestimmte Mittel, die das QTc verlängern, erlaubt sein können, aber nur nach Rücksprache mit dem Chemotherapie-Apotheker; Sollte der Prüfarzt der Ansicht sein, dass eine Therapie mit einem potenziell QT-verlängernden Medikament für die Behandlung eines einzelnen Patienten von entscheidender Bedeutung ist, sollten nach Ermessen des Prüfarztes zusätzliche EKGs durchgeführt werden, um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten
  • Serumlipase = < 1,5 x ULN
  • Serumamylase = < 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Absetzen von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie signifikant zum Risiko einer QT-Verlängerung beitragen, mindestens 48 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments; Levaquin und Zofran sind eine Ausnahme; Zu beachten ist, dass bestimmte Mittel, die das QTc verlängern, erlaubt sein können, aber nur nach Rücksprache mit dem Chemotherapie-Apotheker; Sollte der Prüfarzt der Ansicht sein, dass eine Therapie mit einem potenziell QT-verlängernden Medikament für die Behandlung eines einzelnen Patienten von entscheidender Bedeutung ist, sollten nach Ermessen des Prüfarztes zusätzliche EKGs durchgeführt werden, um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten

Ausschlusskriterien:

• Jegliche Leukämiebehandlung innerhalb von 1 Woche (bei zytotoxischer Therapie) und/oder 5 Halbwertszeiten (bei zielgerichteten Wirkstoffen) vor Beginn des Studienmedikaments; Kortikosteroide sind während der gesamten Studie zur Behandlung begleitender medizinischer Störungen nach Ermessen des Anbieters zulässig; Hydroxyharnstoff ist vor der Aufnahme und nach Beginn der Studienmedikation zur Kontrolle peripherer leukämischer Blasten bei Patienten mit Leukozytose nach Ermessen des Arztes erlaubt
• Kürzlich aufgetretene unkontrollierte Angina pectoris, kürzlich aufgetretene dekompensierte Herzinsuffizienz > Klasse II der New York Heart Association (NYHA) oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Diagnostiziertes angeborenes Long-QT-Syndrom
• Jede kürzlich aufgetretene klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs
• Arzneimittel, die das Cytochrom-P450-Familie-3-Unterfamilie-A-Polypeptid-4-System (CYP3A4) (Induktoren/Inhibitoren/Substrate) beeinflussen, sind erlaubt, sollten jedoch je nach verwendetem spezifischen Kinase-Inhibitor mit Vorsicht angewendet werden; von Nahrungsergänzungsmitteln wird abgeraten; Ihre Verwendung kann jedoch von Fall zu Fall nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit einem onkologischen Apotheker erlaubt werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Bekanntermaßen HIV-positive Patienten sind von der Studie ausgeschlossen
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der in dieser Studie eingeschlossenen Kinase-Inhibitoren

• Dasatinib

  • Bekannte pulmonale arterielle Hypertonie
  • Die Patienten haben möglicherweise keinen klinisch signifikanten Pleura- oder Perikarderguss
  • Unkontrollierte Hypertonie: Unfähigkeit, den Blutdruck unter dem Grenzwert von 140/90 mmHg zu halten
  • Jegliche Herzblockade zweiten oder dritten Grades in der Vorgeschichte (möglicherweise geeignet, wenn das Subjekt derzeit einen Herzschrittmacher hat)
  • Verlängertes QTc-Intervall (> 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen) im EKG vor Eintritt

• Sorafenib

  • Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 30 Tagen
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch

  • Thrombotische oder embolische venöse oder arterielle Ereignisse, wie z. B. Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate

    • Linienassoziierte tiefe Venenthrombosen (TVTs), die angemessen behandelt werden (Linie entfernt und/oder Patient antikoaguliert), sind zulässig
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Aktive Blutung während des Screenings

• Ponatinib

  • Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Studienjahr oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
  • QTC > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen
  • Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 mg/dl)
  • Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation
  • Jegliche venöse Thromboembolie in der Vorgeschichte, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie
  • Instabile Angina pectoris oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
  • Kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner als die untere Grenze des Normalwerts gemäß lokalen institutionellen Standards innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter (wie vom behandelnden Arzt festgestellt) atrialer Arrhythmie
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg; systolischer > 140 mm Hg); Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren
  • Geschichte des anhaltenden Alkoholmissbrauchs
  • Okulare Toxizität als Maß während einer umfassenden Augenuntersuchung vorhanden

• Pacritinib

  • Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 30 Tagen
  • Aktive Blutung während des Screenings
  • QTC > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen
  • Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II (eine CHF in der Anamnese ist zulässig, solange sich diese innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Pacritinib auf < NYHA-Klasse II zurückgebildet hat

• Ruxolitinib

  • Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Reaktivierungsrisiko: HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und HCV-Ribonukleinsäure (RNA) müssen nicht nachweisbar sein; Probanden dürfen nicht positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper sein; Probanden mit positiven Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBs) als einzigem Hinweis auf eine frühere Exposition können an der Studie teilnehmen, vorausgesetzt, es gibt sowohl 1) keine bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion als auch 2) einen bestätigten Erhalt eines Hepatitis-B-Impfstoffs

• Idelalisib

  • Anhaltende arzneimittelinduzierte Leberschädigung, chronisch aktive Hepatitis C (HCV), chronisch aktive Hepatitis B (HBV), alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, extrahepatische Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose, portale Hypertension, oder Vorgeschichte einer Autoimmunhepatitis
  • Anhaltende symptomatische Pneumonitis.
  • Anhaltende entzündliche Darmerkrankung oder Autoimmunkolitis.
  • Laufende Cytomegalovirus (CMV)-Infektion, -Behandlung oder -Prophylaxe innerhalb der letzten 28 Tage vor dem Screening-Test auf aktives CMV
  • Schwere allergische Reaktionen in der Anamnese, einschließlich Anaphylaxie und epidermaler Nekrolyse