Таргетная терапия при лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом или острым миелогенным лейкозом

Критерии включения:

• Участники старше 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным лейкозом с подтвержденным диагнозом острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) или острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), отвечающие следующим критериям:

  • Лица в возрасте 18–64 лет, у которых только неэффективное лечение спасения — определяется как рецидив или рефрактерность к нему после по крайней мере 1 цикла терапии спасения

    • Учитывая клиническую активность и использование гипометилирующих агентов у пациентов с ОМЛ, начальная и спасительная терапия может включать гипометилирующие агенты.

  • Возраст >= 65 лет: Рефрактерность к индукционной химиотерапии - определяется как отсутствие ответа на начальную терапию или рецидив после начальной терапии.

    • Лица в возрасте >= 65 лет с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) или миелодисплазией (МДС), которые трансформируются в острый лейкоз при активном приеме гипометилирующих агентов (т. для филадельфийского положительного (Ph+) ОЛЛ начальная терапия и терапия спасения могут включать стероиды и иматиниб или дазатиниб
• Первичные образцы пациентов должны демонстрировать in vitro чувствительность к ингибиторам киназы, как определено скринингом функционального ингибитора киназы Орегонского университета здравоохранения и науки (OHSU); для пациентов с OHSU скрининг функциональных ингибиторов киназы может быть выполнен в рамках этого исследования или посредством регистрации в eIRB4422, если используется идентичный анализ, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) / Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), и результат доступен в течение 2 недель до начала лечения исследуемым лекарственным средством

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже:

  • Креатинин сыворотки <2,0 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 x ВГН учреждения

• Адекватная функция печени, определяемая по следующим критериям:

  • Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН, если только это не связано с синдромом Жильбера.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)

• Прекращение приема антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов не менее чем за 7 дней до начала приема исследуемого препарата.

  • Аспирин 81 мг разрешен, если число тромбоцитов > 50 и нет признаков активного кровотечения или коагулопатии (МНО > 1,5, фибриноген > 150)
• Отсутствие неконтролируемых инфекций по мнению исследователя
• Отсутствие клинически значимого заболевания щитовидной железы (например, гипертиреоз/гипотиреоз)
• Отсутствие активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ): пациенты с трансплантацией стволовых клеток в анамнезе подходят, но не могут иметь признаков активной РТПХ по определению исследователя.
• Должен быть в состоянии принимать пероральные препараты
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (чувствительность < 25 МЕ хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]/л) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Лица репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата; женщины детородного возраста и мужчины, имеющие полового партнера детородного возраста, должны быть проинформированы о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и о потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPPA)
• Уровни сывороточного натрия (Na), калия (K), магния (Mg) и общего сывороточного кальция (Ca) или ионизированного Ca должны быть больше или равны установленному нижнему пределу нормы; субъекты с низким уровнем K или Mg, общим скорректированным содержанием кальция в сыворотке и/или ионизированным кальцием должны быть восполнены для записи в протокол.

• Дазатиниб

  • Прекращение приема любых лекарств, которые, как известно, вносят значительный вклад в риск удлинения интервала QT, по крайней мере, за 48 часов до начала приема исследуемого препарата; Исключением являются Левакин и Зофран; следует отметить, что некоторые агенты, удлиняющие корригированный интервал QT (QTc), могут быть разрешены, но только после обсуждения с фармацевтом химиотерапии; если исследователь считает, что терапия лекарством, потенциально удлиняющим интервал QT, имеет жизненно важное значение для ухода за отдельным субъектом, то по усмотрению исследователя следует провести дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) для обеспечения безопасности субъекта.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 90 дней (длительность оборота спермы), в общей сложности 90 дней после завершения лечения.
  • Мужчины с азооспермией и WOCBP, не ведущие гетеросексуальной активности, освобождаются от требований к контрацепции; тем не менее, WOCBP все еще должен проходить тестирование на беременность, как описано в этом разделе.
  • Исследователи должны проконсультировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих активную половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности; исследователи должны информировать WOCBP и субъектов мужского пола, ведущих половую жизнь с WOCBP, об использовании высокоэффективных средств контрацепции; высокоэффективные методы контрацепции имеют частоту неудач < 1% при постоянном и правильном использовании
  • Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой — либо высокоэффективным, либо менее эффективным.

• сорафениб

  • Креатинин < 1,5 х ВГН

• Понатиниб

  • Пациенты женского и мужского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции со своими половыми партнерами с момента рандомизации в течение 4 месяцев после окончания лечения.
  • Прекращение приема любых лекарств, которые, как известно, вносят значительный вклад в риск удлинения интервала QT, по крайней мере, за 48 часов до начала приема исследуемого препарата; Исключением являются Левакин и Зофран; следует отметить, что некоторые агенты, удлиняющие интервал QTc, могут быть разрешены, но только после обсуждения с фармацевтом химиотерапии; если исследователь считает, что терапия препаратом, потенциально удлиняющим интервал QT, имеет жизненно важное значение для ухода за отдельным субъектом, то по усмотрению исследователя следует сделать дополнительные ЭКГ, чтобы обеспечить безопасность субъекта.
  • Липаза сыворотки = < 1,5 x ВГН
  • Амилаза сыворотки = < 1,5 x ВГН

• Пакритиниб

  • Прекращение приема любых лекарств, которые, как известно, вносят значительный вклад в риск удлинения интервала QT, по крайней мере, за 48 часов до начала приема исследуемого препарата; Исключением являются Левакин и Зофран; следует отметить, что некоторые агенты, удлиняющие интервал QTc, могут быть разрешены, но только после обсуждения с фармацевтом химиотерапии; если исследователь считает, что терапия препаратом, потенциально удлиняющим интервал QT, имеет жизненно важное значение для ухода за отдельным субъектом, то по усмотрению исследователя следует сделать дополнительные ЭКГ, чтобы обеспечить безопасность субъекта.

Критерий исключения:

• Любое лечение лейкемии в течение 1 недели (для цитотоксической терапии) и/или 5 периодов полувыведения (для таргетных агентов) до начала приема исследуемого препарата; кортикостероиды разрешены на протяжении всего исследования для лечения сопутствующих заболеваний по усмотрению врача; гидроксимочевина разрешена до включения и после начала исследования препарата для контроля периферических лейкозных бластов у субъектов с лейкоцитозом по усмотрению врача
• Недавняя неконтролируемая стенокардия, недавно перенесенная застойная сердечная недостаточность класса II по > Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
• Диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT
• Любая недавняя история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes)
• История клинически значимого нарушения свертываемости крови, не связанного с раком
• Препараты, влияющие на систему полипептида 4 подсемейства A цитохрома P450 семейства 3 (CYP3A4) (индукторы/ингибиторы/субстраты), разрешены, но их следует использовать с осторожностью в зависимости от используемого конкретного ингибитора киназы; пищевые добавки не рекомендуются; однако их использование может быть разрешено в каждом конкретном случае по усмотрению исследователя после консультации с фармацевтом-онкологом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, ограничивающее соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования.
• Из исследования исключены пациенты с подтвержденным диагнозом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• История гиперчувствительности к любому из ингибиторов киназы, включенных в это исследование.

• Дазатиниб

  • Известная легочная артериальная гипертензия
  • Пациенты могут не иметь клинически значимого плеврального или перикардиального выпота.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия: неспособность поддерживать артериальное давление ниже предела 140/90 мм рт.ст.
  • Любая история блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемой, если у субъекта в настоящее время есть кардиостимулятор)
  • Удлиненный интервал QTc (> 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) на электрокардиограмме до поступления

• сорафениб

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 30 дней
  • Незаживающая рана, язва или перелом кости

  • Тромботические или эмболические венозные или артериальные явления, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию в течение последних 6 месяцев

    • Тромбоз глубоких вен, ассоциированный с линией (ТГВ), который адекватно лечится (удаление линии и/или введение антикоагулянтов пациенту), разрешен.
  • Неконтролируемая гипертензия
  • Активное кровотечение во время скрининга

• Понатиниб

  • Анамнез острого панкреатита в течение 1 года исследования или хронический панкреатит в анамнезе
  • QTC > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин
  • Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл)
  • Любой инфаркт миокарда, инсульт или реваскуляризация в анамнезе
  • Любая история венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию
  • Нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
  • Застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до включения в исследование или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы в соответствии с местными институциональными стандартами в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Наличие в анамнезе клинически значимой (по определению лечащего врача) предсердной аритмии
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.); пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
  • История продолжающегося злоупотребления алкоголем
  • Окулярная токсичность, присутствующая как мера во время всестороннего осмотра глаз

• Пакритиниб

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 30 дней
  • Активное кровотечение во время скрининга
  • QTC > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин
  • Застойная сердечная недостаточность II класса по NYHA (хроническая сердечная недостаточность в анамнезе допускается, если она разрешилась до <класса II по NYHA в течение 30 дней после начала лечения пакритинибом)

• руксолитиниб

  • Признаки инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) или риск реактивации: дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ и рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС должны быть неопределяемыми; субъекты не могут быть положительными по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) или ядерному антителу против гепатита В; субъекты с положительными поверхностными антителами к гепатиту В (HBs) в качестве единственного доказательства предшествующего воздействия могут участвовать в исследовании при условии, что 1) нет известной истории инфекции ВГВ и 2) подтверждено получение вакцины против гепатита В.

• Иделалисиб

  • Продолжающееся лекарственное поражение печени, хронический активный гепатит С (ВГС), хронический активный гепатит В (ВГВ), алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, внепеченочная обструкция, вызванная желчнокаменной болезнью, цирроз печени, портальная гипертензия, или история аутоиммунного гепатита
  • Продолжающийся симптоматический пневмонит.
  • Продолжающееся воспалительное заболевание кишечника или аутоиммунный колит.
  • Текущая цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, лечение или профилактика в течение последних 28 дней до скринингового теста на активный ЦМВ
  • Серьезные аллергические реакции в анамнезе, включая анафилаксию и эпидермальный некролиз.