Målrettet terapi ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt lymfatisk leukemi eller akutt myelogen leukemi

Inklusjonskriterier:

• Deltakere >= 18 år med residiverende/refraktær leukemi med bekreftet diagnose akutt myelogen leukemi (AML) eller akutt lymfatisk leukemi (ALL) som oppfyller følgende kriterier:

  • Personer i alderen 18-64 år med kun sviktende bergingsbehandling - definert som tilbakefall eller refraktære etter minst 1 syklus med bergingsterapi

    • Gitt den kliniske aktiviteten og bruken av hypometylerende midler hos AML-pasienter, kan initial- og bergingsbehandling inkludere hypometylerende midler

  • Alder >= 65 år: Refraktær mot induksjonskjemoterapi - definert som ingen respons på initial terapi eller har fått tilbakefall etter initial terapi

    • Personer i alderen >= 65 år, med kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myelodysplasi (MDS) som transformeres til akutt leukemi mens de aktivt mottar hypometylerende midler (dvs. decitabin eller azacytidin) vil bli betraktet som induksjonssvikt og er dermed kvalifisert for denne studien; for Philadelphia-positiv (Ph+) ALL, kan innledende terapi og bergingsterapi inkludere steroider og imatinib eller dasatinib
• Primære pasientprøver må vise in vitro kinasehemmersensitivitet som bestemt av Oregon Health and Science University (OHSU) funksjonell kinasehemmerskjerm; for OHSU-pasienter kan screening av funksjonell kinasehemmer utføres som en del av denne studien eller gjennom registrering i eIRB4422 hvis den identiske Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkjent assay brukes og et resultat er tilgjengelig innen 2 uker med oppstart av studiemedikamentell behandling

• Pasienter må ha normal organfunksjon som definert nedenfor:

  • Serumkreatinin < 2,0 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • International normalized ratio (INR) < 1,5 x institusjonell ULN

• Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av følgende kriterier:

  • Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN, med mindre det skyldes Gilberts syndrom
  • Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Seponering av antikoagulantia og blodplatehemmende legemidler minst 7 dager før start av studiemedikamentet

  • Aspirin 81 mg er tillatt så lenge blodplateantallet er > 50 og det ikke er tegn på aktiv blødning eller koagulopati (INR > 1,5, fibrinogen > 150)
• Ingen ukontrollerte infeksjoner som bestemt av etterforskeren
• Ingen klinisk signifikant skjoldbruskkjertelsykdom (f.eks. hypertyreose/hypotyreose)
• Ingen aktiv graft versus host sykdom (GVHD): pasienter med stamcelletransplantasjon i anamnesen er kvalifisert, men kan ikke ha bevis for aktiv GVHD som bestemt av etterforskeren
• Må kunne ta orale medisiner
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (sensitivitet < 25 IE humant koriongonadotropin [HCG]/L) innen 72 timer før oppstart av studiemedikamentet
• Personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode gjennom hele behandlingen og i minst 4 uker etter at studiemedisinen er stoppet; kvinner i fertil alder og menn med en seksuell partner i fertil alder må informeres om viktigheten av å unngå graviditet under forsøksdeltakelse og potensielle risikofaktorer for en utilsiktet graviditet
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPPA) dokument
• Serumnatrium (Na), kalium (K), magnesium (Mg) og totalt serumkalsium (Ca) eller ionisert Ca må være større enn eller lik den institusjonelle nedre normalgrensen; forsøkspersoner med lave K- eller Mg-nivåer, totalt korrigert serum-Ca og/eller ionisert Ca må være fylt for protokollinnføring

• Dasatinib

  • Seponering av medisiner som er kjent for å bidra betydelig til risikoen for QT-forlengelse minst 48 timer før start av studiemedikamentet; Levaquin og Zofran er et unntak; Vær oppmerksom på at visse midler som forlenger den korrigerte QT (QTc) kan tillates, men bare etter diskusjon med kjemoterapifarmasøyten; hvis etterforskeren mener at behandling med en potensielt QT-forlengende medisin er avgjørende for den enkeltes pleie, bør ytterligere elektrokardiogram (EKG) utføres etter etterforskerens skjønn for å sikre pasientens sikkerhet
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet
  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandling med studiemedisin pluss 90 dager (varighet av sædomsetning) i totalt 90 dager etter fullført behandling
  • Azoospermiske menn og WOCBP, som ikke er heteroseksuelt aktive, er unntatt fra prevensjonskrav; WOCBP må imidlertid fortsatt under graviditetstesting som beskrevet i denne delen
  • Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av uventet graviditet; etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om bruk av svært effektiv prevensjon; svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % når de brukes konsekvent og riktig
  • Som et minimum må forsøkspersonene godta bruken av to prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre metoden enten svært effektiv eller mindre effektiv

• Sorafenib

  • Kreatinin < 1,5 X ULN

• Ponatinib

  • Kvinnelige og mannlige pasienter som er fertile må godta å bruke en effektiv prevensjonsform med sine seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder etter avsluttet behandling
  • Seponering av medisiner som er kjent for å bidra betydelig til risikoen for QT-forlengelse minst 48 timer før start av studiemedikamentet; Levaquin og Zofran er et unntak; Vær oppmerksom på at visse midler som forlenger QTc kan tillates, men bare etter diskusjon med kjemoterapifarmasøyten; hvis etterforskeren mener at behandling med en potensielt QT-forlengende medisin er avgjørende for en individuell pasients omsorg, bør ytterligere EKG gjøres etter etterforskerens skjønn for å sikre pasientens sikkerhet
  • Serumlipase =< 1,5 x ULN
  • Serumamylase =< 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Seponering av medisiner som er kjent for å bidra betydelig til risikoen for QT-forlengelse minst 48 timer før start av studiemedikamentet; Levaquin og Zofran er et unntak; Vær oppmerksom på at visse midler som forlenger QTc kan tillates, men bare etter diskusjon med kjemoterapifarmasøyten; hvis etterforskeren mener at behandling med en potensielt QT-forlengende medisin er avgjørende for en individuell pasients omsorg, bør ytterligere EKG gjøres etter etterforskerens skjønn for å sikre pasientens sikkerhet

Ekskluderingskriterier:

• Eventuell leukemibehandling innen 1 uke (for cytotoksisk behandling) og/eller 5 halveringstider (for målrettede midler) før start av studiemedikament; kortikosteroider er tillatt gjennom hele studien for å behandle samtidige medisinske lidelser etter leverandørens skjønn; Hydroksyurea er tillatt før registrering og etter starten av studiemedikamentet for kontroll av perifere leukemieksplosioner hos personer med leukocytose etter legens skjønn
• Nylig ukontrollert angina, nylig > New York Heart Association (NYHA) klasse II kongestiv hjertesvikt, eller nylig hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før start av studiebehandling
• Diagnostisert medfødt lang QT-syndrom
• Enhver nyere historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
• Anamnese med klinisk signifikant blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft
• Legemidler som påvirker cytokrom P450 familie 3 underfamilie A polypeptid 4 (CYP3A4) system (induktorer/hemmere/substrater) er tillatt, men bør brukes med forsiktighet avhengig av spesifikk kinasehemmer som brukes; kosttilskudd vil bli frarådet; Imidlertid kan bruken av dem tillates fra sak til sak, etter utrederens skjønn etter samråd med en onkologisk farmasøyt
• Ukontrollert sammenfallende sykdom som ville begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien
• Kjente humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter er ekskludert fra studien
• Anamnese med overfølsomhet overfor noen av kinasehemmerne inkludert i denne studien

• Dasatinib

  • Kjent pulmonal arteriell hypertensjon
  • Pasienter har kanskje ikke en klinisk signifikant pleural eller perikardiell effusjon
  • Ukontrollert hypertensjon: manglende evne til å opprettholde blodtrykket under grensen på 140/90 mmHg
  • Enhver historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis forsøkspersonen for øyeblikket har en pacemaker)
  • Forlenget QTc-intervall (> 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner) på elektrokardiogram før inngang

• Sorafenib

  • Større operasjon, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 30 dager
  • Ikke-helende sår, sår eller benbrudd

  • Trombotiske eller emboliske venøse eller arterielle hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke, inkludert forbigående iskemiske angrep, arteriell trombose, dyp venetrombose og lungeemboli i løpet av de siste 6 månedene

    • Linjeassosiert dyp venetrombose (DVT) som er tilstrekkelig behandlet (linje fjernet og/eller pasient antikoagulert) er tillatt
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Aktiv blødning under screening

• Ponatinib

  • Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt
  • QTC > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner
  • Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL)
  • Enhver historie med hjerteinfarkt, hjerneslag eller revaskularisering
  • Enhver historie med venøs tromboemboli inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli
  • Ustabil angina eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før start av studiebehandling
  • Kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før påmelding, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense i henhold til lokale institusjonelle standarder innen 6 måneder før påmelding
  • Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt av den behandlende legen) atriearytmi
  • Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 90 mm Hg; systolisk > 140 mm Hg); Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll
  • Historie om pågående alkoholmisbruk
  • Okulær toksisitet tilstede som mål under en omfattende øyeundersøkelse

• Pacritinib

  • Større operasjon, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 30 dager
  • Aktiv blødning under screening
  • QTC > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner
  • NYHA klasse II kongestiv hjertesvikt (en historie med CHF er tillatt så lenge dette har gått over til < NYHA klasse II innen 30 dager etter oppstart av pacritinib

• Ruxolitinib

  • Bevis for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon eller risiko for reaktivering: HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) og HCV-ribonukleinsyre (RNA) må ikke kunne påvises; forsøkspersoner kan ikke være positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller anti-hepatitt B kjerneantistoff; forsøkspersoner som har positive anti-hepatitt B overflateantistoffer (HBs) som eneste bevis på tidligere eksponering kan delta i studien forutsatt at det både er 1) ingen kjent historie med HBV-infeksjon og 2) bekreftet mottak av hepatitt B-vaksine

• Idelalisib

  • Pågående medikamentindusert leverskade, kronisk aktiv hepatitt C (HCV), kronisk aktiv hepatitt B (HBV), alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av kolelithiasis, levercirrhose, portalhypertensjon, eller historie med autoimmun hepatitt
  • Pågående symptomatisk pneumonitt.
  • Pågående inflammatorisk tarmsykdom eller autoimmun kolitt.
  • Pågående cytomegalovirus (CMV) infeksjon, behandling eller profylakse i løpet av de siste 28 dagene før screeningtesten for aktiv CMV
  • Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon inkludert anafylaksi og epidermal nekrolyse