Terapia direcionada no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária ou leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão:

• Participantes >= 18 anos de idade com leucemia recidivante/refratária com diagnóstico confirmado de leucemia mielóide aguda (LMA) ou leucemia linfoblástica aguda (ALL) que atendem aos seguintes critérios:

  • Indivíduos com idade entre 18 e 64 anos apenas com falhas no tratamento de resgate - definido como recidivante ou refratário após pelo menos 1 ciclo de terapia de resgate

    • Dada a atividade clínica e o uso de agentes hipometilantes em pacientes com LMA, a terapia inicial e de resgate pode incluir agentes hipometilantes

  • Idade >= 65 anos: Refratária à quimioterapia de indução - definida como ausência de resposta à terapia inicial ou recidiva após a terapia inicial

    • Indivíduos com idade >= 65 anos, com leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou mielodisplasia (MDS) que se transformam em leucemia aguda enquanto recebem ativamente agentes hipometilantes (ou seja, decitabina ou azacitidina) serão considerados falhas de indução e, portanto, elegíveis para este estudo; para LLA positiva para Filadélfia (Ph+), a terapia inicial e a terapia de resgate podem incluir esteroides e imatinibe ou dasatinibe
• As amostras primárias do paciente devem mostrar sensibilidade in vitro ao inibidor da quinase, conforme determinado pela triagem do inibidor da quinase funcional da Oregon Health and Science University (OHSU); para pacientes com OHSU, a triagem de inibidor de quinase funcional pode ser realizada como parte deste estudo ou por meio de inscrição no eIRB4422 se o ensaio idêntico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) for usado e um resultado estiver disponível dentro de 2 semanas do início do tratamento medicamentoso do estudo

• Os pacientes devem ter função orgânica normal, conforme definido abaixo:

  • Creatinina sérica < 2,0 x limite superior institucional do normal (ULN)
  • Índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x LSN institucional

• Função hepática adequada definida pelos seguintes critérios:

  • Bilirrubina sérica total = < 1,5 x LSN, exceto devido à síndrome de Gilbert
  • Alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Descontinuação de anticoagulantes e antiplaquetários pelo menos 7 dias antes do início do medicamento em estudo

  • A aspirina 81 mg é permitida desde que a contagem de plaquetas seja > 50 e não haja evidência de sangramento ativo ou coagulopatia (INR > 1,5, fibrinogênio > 150)
• Nenhuma infecção não controlada conforme determinado pelo investigador
• Nenhuma doença tireoidiana clinicamente significativa (p. hipertireoidismo/hipotireoidismo)
• Sem doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD): pacientes com histórico de transplante de células-tronco são elegíveis, mas não podem ter evidência de GVHD ativo conforme determinado pelo investigador
• Deve ser capaz de tomar medicação oral
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade < 25 UI de gonadotrofina coriônica humana [HCG]/L) dentro de 72 horas antes do início do medicamento do estudo
• As pessoas com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado durante o tratamento e por pelo menos 4 semanas após a interrupção do medicamento em estudo; as mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras sexuais com potencial para engravidar devem ser alertados sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os possíveis fatores de risco para uma gravidez indesejada
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e o documento da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPPA)
• Os níveis séricos de sódio (Na), potássio (K), magnésio (Mg) e cálcio sérico total (Ca) ou Ca ionizado devem ser maiores ou iguais ao limite inferior normal da instituição; indivíduos com baixos níveis de K ou Mg, Ca sérico total corrigido e/ou Ca ionizado devem estar repletos para entrada no protocolo

• dasatinibe

  • Descontinuação de qualquer medicamento conhecido por contribuir significativamente para o risco de prolongamento do intervalo QT pelo menos 48 horas antes do início do medicamento em estudo; Levaquin e Zofran são uma exceção; digno de nota, certos agentes que prolongam o QT corrigido (QTc) podem ser permitidos, mas somente após discussão com o farmacêutico quimioterápico; se o investigador acreditar que a terapia com um medicamento potencialmente prolongador do QT é vital para o cuidado de um sujeito individual, eletrocardiogramas (ECG) adicionais devem ser feitos a critério do investigador para garantir a segurança do sujeito
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo
  • Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) para um total de 90 dias após a conclusão do tratamento
  • Homens azoospérmicos e WOCBP, que não são heterossexualmente ativos, estão isentos de requisitos contraceptivos; no entanto, WOCBP ainda deve estar em teste de gravidez, conforme descrito nesta seção
  • Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada; os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de contracepção altamente eficaz; métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta
  • No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz

• sorafenibe

  • Creatinina < 1,5 X LSN

• Ponatinibe

  • Pacientes do sexo feminino e masculino que são férteis devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais desde a randomização até 4 meses após o final do tratamento
  • Descontinuação de qualquer medicamento conhecido por contribuir significativamente para o risco de prolongamento do intervalo QT pelo menos 48 horas antes do início do medicamento em estudo; Levaquin e Zofran são uma exceção; digno de nota, certos agentes que prolongam o QTc podem ser permitidos, mas somente após discussão com o farmacêutico quimioterápico; se o investigador acreditar que a terapia com um medicamento potencialmente prolongador do QT é vital para o cuidado de um sujeito individual, então ECGs adicionais devem ser feitos a critério do investigador para garantir a segurança do sujeito
  • Lipase sérica = < 1,5 x LSN
  • Amilase sérica =< 1,5 x LSN

• Pacritinibe

  • Descontinuação de qualquer medicamento conhecido por contribuir significativamente para o risco de prolongamento do intervalo QT pelo menos 48 horas antes do início do medicamento em estudo; Levaquin e Zofran são uma exceção; digno de nota, certos agentes que prolongam o QTc podem ser permitidos, mas somente após discussão com o farmacêutico quimioterápico; se o investigador acreditar que a terapia com um medicamento potencialmente prolongador do QT é vital para o cuidado de um sujeito individual, então ECGs adicionais devem ser feitos a critério do investigador para garantir a segurança do sujeito

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento de leucemia dentro de 1 semana (para terapia citotóxica) e/ou 5 meias-vidas (para agentes direcionados) antes de iniciar o medicamento do estudo; os corticosteróides são permitidos durante todo o estudo para tratar distúrbios médicos concomitantes, a critério do provedor; a hidroxiureia é permitida antes da inscrição e após o início do medicamento do estudo para o controle de blastos leucêmicos periféricos em indivíduos com leucocitose por critério médico
• Angina descontrolada recente, insuficiência cardíaca congestiva classe II recente da New York Heart Association (NYHA) ou infarto do miocárdio (IM) recente nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• Síndrome do QT longo congênita diagnosticada
• Qualquer história recente de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
• História de distúrbio hemorrágico clinicamente significativo não relacionado ao câncer
• Medicamentos que afetam o sistema do polipeptídeo 4 (CYP3A4) da família 3 subfamília A do citocromo P450 (indutores/inibidores/substratos) são permitidos, mas devem ser usados ​​com cautela dependendo do inibidor de quinase específico usado; suplementos dietéticos serão desencorajados; no entanto, seu uso pode ser permitido caso a caso, a critério do investigador, após consulta com um farmacêutico oncológico
• Doença intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos são excluídos do estudo
• História de hipersensibilidade a qualquer um dos inibidores da quinase incluídos neste estudo

• dasatinibe

  • Hipertensão arterial pulmonar conhecida
  • Os pacientes podem não ter derrame pleural ou pericárdico clinicamente significativo
  • Hipertensão não controlada: incapacidade de manter a pressão arterial abaixo do limite de 140/90 mmHg
  • Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o indivíduo tiver atualmente um marca-passo)
  • Intervalo QTc prolongado (> 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres) no eletrocardiograma pré-entrada

• sorafenibe

  • Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa em 30 dias
  • Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea

  • Eventos venosos ou arteriais trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios, trombose arterial, trombose venosa profunda e embolia pulmonar nos últimos 6 meses

    • Trombose venosa profunda (TVPs) associada à linha que são adequadamente tratadas (linha removida e/ou paciente anticoagulado) são permitidas
  • hipertensão descontrolada
  • Sangramento ativo durante a triagem

• Ponatinibe

  • História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica
  • QTC > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres
  • Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos > 450 mg/dL)
  • Qualquer história de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou revascularização
  • Qualquer história de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
  • Angina instável ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da inscrição, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais dentro de 6 meses antes da inscrição
  • História de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico assistente)
  • hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg); pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial
  • Histórico de abuso contínuo de álcool
  • Toxicidade ocular presente como medida durante um exame oftalmológico completo

• Pacritinibe

  • Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa em 30 dias
  • Sangramento ativo durante a triagem
  • QTC > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe II da NYHA (uma história de ICC é permitida, desde que seja resolvida para < classe II da NYHA dentro de 30 dias após o início do pacritinibe

• Ruxolitinibe

  • Evidência de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou risco de reativação: ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico (RNA) do HBV devem ser indetectáveis; os indivíduos não podem ser positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central anti-hepatite B; indivíduos com anticorpo de superfície anti-hepatite B (HBs) positivo como única evidência de exposição anterior podem participar do estudo, desde que haja 1) história desconhecida de infecção por HBV e 2) recebimento comprovado de vacina contra hepatite B

• Idelalisibe

  • Lesão hepática contínua induzida por drogas, hepatite C ativa crônica (HCV), hepatite B ativa crônica (HBV), doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática causada por colelitíase, cirrose hepática, hipertensão portal, ou história de hepatite autoimune
  • Pneumonite sintomática em curso.
  • Doença inflamatória intestinal em curso ou colite autoimune.
  • Infecção, tratamento ou profilaxia por citomegalovírus (CMV) em andamento nos últimos 28 dias antes do teste de triagem para CMV ativo
  • História de reação alérgica grave, incluindo anafilaxia e necrólise epidérmica