Célzott terápia visszaeső vagy refrakter akut limfoblasztos leukémiában vagy akut mielogén leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• 18 évesnél idősebb, kiújult/refrakter leukémiában szenvedő, akut mielogén leukémia (AML) vagy akut limfoblasztos leukémia (ALL) igazolt diagnózisa esetén, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • 18–64 év közötti egyének, akiknek csak a mentőkezelés sikertelensége – legalább 1 mentőterápiás ciklus után visszaesettként vagy a kezelésre refrakterként definiálva

    • Tekintettel a hipometilező szerek klinikai aktivitására és használatára AML-betegeknél, a kezdeti és a mentőterápia tartalmazhat hipometilező szereket.

  • Életkor >= 65 év: Refrakter az indukciós kemoterápiára – úgy definiálják, hogy nem reagál a kezdeti terápiára, vagy a kezdeti terápia után visszaesett

    • A 65 év feletti, krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML) vagy myelodysplasiában (MDS) szenvedő egyének, amelyek akut leukémiává alakulnak át, miközben aktívan kapnak hipometilező szereket (azaz decitabint vagy azacitidint), az indukciós sikertelennek minősülnek, és így jogosultak erre a vizsgálatra; Philadelphia pozitív (Ph+) ALL esetén a kezdeti terápia és a mentőterápia tartalmazhat szteroidokat és imatinibet vagy dasatinibet
• Az elsődleges betegmintáknak az Oregon Egészségügyi és Tudományos Egyetem (OHSU) funkcionális kináz inhibitor szűrése szerint in vitro kináz inhibitor érzékenységet kell mutatniuk; OHSU-betegek esetében a funkcionális kináz-inhibitor szűrése elvégezhető e vizsgálat részeként vagy az eIRB4422-be való beiratkozással, ha az azonos Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által jóváhagyott tesztet alkalmazzák, és az eredmény 2 napon belül elérhető. hetes vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése után

• A betegeknek normális szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • A szérum kreatinin < 2,0-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 x intézményi ULN

• Megfelelő májfunkció a következő kritériumok szerint:

  • A szérum összbilirubin értéke < 1,5 x ULN, kivéve, ha Gilbert-szindróma miatt van
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Az antikoagulánsok és a thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerek abbahagyása legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt

  • 81 mg aszpirin megengedett mindaddig, amíg a vérlemezkeszám > 50, és nincs bizonyíték aktív vérzésre vagy koagulopátiára (INR > 1,5, fibrinogén > 150)
• A vizsgáló által megállapítottak szerint nincs ellenőrizetlen fertőzés
• Nincs klinikailag jelentős pajzsmirigybetegség (pl. pajzsmirigy túlműködés/hipotireózis)
• Nincs aktív graft versus host betegség (GVHD): a kórelőzményben őssejt-transzplantáción átesett betegek jogosultak, de a vizsgáló megállapítása szerint nem áll rendelkezésre bizonyíték az aktív GVHD-re.
• Tudnia kell szájon át szedni a gyógyszert
• Fogamzóképes nőknél negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet (érzékenység < 25 NE humán koriongonadotropin [HCG]/L) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 72 órán belül
• A reproduktív képességű személyeknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés során, és legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után; a fogamzóképes nőket és a fogamzóképes szexuális partnerrel rendelkező férfiakat tájékoztatni kell a terhesség elkerülésének fontosságáról a vizsgálatban való részvétel során, valamint a nem szándékos terhesség lehetséges kockázati tényezőiről
• Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot és az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvényt (HIPPA)
• A szérum nátrium- (Na), kálium- (K), magnézium- (Mg) és a szérum összes kalcium- (Ca) vagy ionizált Ca-szintjének meg kell haladnia vagy egyenlőnek kell lennie a normál érték intézményi alsó határával; Az alacsony K- vagy Mg-szintű alanyok teljes korrigált szérum-Ca- és/vagy ionizált Ca-szintje tele kell legyen a protokollba való belépéshez

• Dazatinib

  • Bármely olyan gyógyszer szedésének abbahagyása, amelyről ismert, hogy jelentősen hozzájárul a QT-megnyúlás kockázatához, legalább 48 órával a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; Levaquin és Zofran kivétel; Megjegyzendő, hogy bizonyos, a korrigált QT-t (QTc) megnyújtó szerek megengedettek, de csak a kemoterápiás gyógyszerészrel folytatott megbeszélést követően; ha a vizsgáló úgy véli, hogy a QT-meghosszabbító gyógyszeres kezelés létfontosságú az egyén gondozása szempontjából, akkor a vizsgáló belátása szerint további elektrokardiogramot (EKG) kell készíteni az alany biztonságának biztosítása érdekében.
  • A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) kell a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 24 órán belül.
  • A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés időtartama alatt, plusz 90 napig (a spermiumforgalom időtartama), összesen 90 napig a kezelés befejezése után.
  • Azoospermikus hímek és WOCBP, akik nem heteroszexuálisan aktívak, mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól; a WOCBP-nek azonban még mindig terhességi teszt alatt kell állnia az ebben a részben leírtak szerint
  • A nyomozóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről; a vizsgálók tanácsot adnak a WOCBP-vel és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a rendkívül hatékony fogamzásgátlás használatáról; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén a sikertelenség aránya < 1%.
  • Az alanyoknak legalább két fogamzásgátlási módszer alkalmazását kell elfogadniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig nagyon hatékony vagy kevésbé hatékony.

• Sorafenib

  • Kreatinin < 1,5 X ULN

• Ponatinib

  • A termékeny női és férfi betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy szexuális partnereikkel hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a randomizálástól a kezelés befejezését követő 4 hónapig.
  • Bármely olyan gyógyszer szedésének abbahagyása, amelyről ismert, hogy jelentősen hozzájárul a QT-megnyúlás kockázatához, legalább 48 órával a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; Levaquin és Zofran kivétel; meg kell jegyezni, hogy bizonyos, a QTc-t megnyújtó szerek megengedettek, de csak a kemoterápiás gyógyszerészrel folytatott megbeszélést követően; ha a vizsgáló úgy véli, hogy a QT-meghosszabbító gyógyszeres kezelés létfontosságú az egyén gondozása szempontjából, akkor a vizsgáló belátása szerint további EKG-t kell végezni az alany biztonságának biztosítása érdekében.
  • Szérum lipáz = < 1,5 x ULN
  • A szérum amiláz = < 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Bármely olyan gyógyszer szedésének abbahagyása, amelyről ismert, hogy jelentősen hozzájárul a QT-megnyúlás kockázatához, legalább 48 órával a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; Levaquin és Zofran kivétel; meg kell jegyezni, hogy bizonyos, a QTc-t megnyújtó szerek megengedettek, de csak a kemoterápiás gyógyszerészrel folytatott megbeszélést követően; ha a vizsgáló úgy véli, hogy a QT-meghosszabbító gyógyszeres kezelés létfontosságú az egyén gondozása szempontjából, akkor a vizsgáló belátása szerint további EKG-t kell végezni az alany biztonságának biztosítása érdekében.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen leukémia kezelés 1 héten belül (citotoxikus terápia esetén) és/vagy 5 felezési időn belül (célzott szerek esetén) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; a kortikoszteroidok a vizsgálat teljes időtartama alatt megengedettek az egyidejű egészségügyi rendellenességek kezelésére a szolgáltató döntése szerint; A hidroxi-karbamid a beiratkozás előtt és a vizsgálati gyógyszer megkezdése után megengedett a leukocitózisban szenvedő betegek perifériás leukémiás blasztjainak kontrollálására, az orvos döntése szerint
• Nemrég kontrollálatlan angina, a közelmúltban a New York Heart Association (NYHA) II. osztályú pangásos szívelégtelensége vagy a közelmúltban átélt szívinfarktus (MI) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• Diagnosztizált veleszületett hosszú QT-szindróma
• Bármely közelmúltban előfordult klinikailag jelentős kamrai aritmia (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades de pointes)
• Klinikailag jelentős vérzési rendellenesség a kórtörténetben, amely nem kapcsolódik a rákhoz
• A citokróm P450 család 3-as alcsaládját befolyásoló, A polipeptid 4 (CYP3A4) rendszer (induktorok/inhibitorok/szubsztrátok) megengedettek, de az alkalmazott kináz inhibitortól függően óvatosan kell alkalmazni; az étrend-kiegészítők nem ajánlottak; használatuk azonban eseti alapon engedélyezhető, a vizsgáló belátása szerint, onkológiai gyógyszerészrel folytatott konzultációt követően.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes és szoptató nőket kizárják ebből a vizsgálatból
• Az ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegeket kizárták a vizsgálatból
• A vizsgálatban szereplő bármely kináz-gátlóval szembeni túlérzékenység anamnézisében

• Dazatinib

  • Ismert pulmonális artériás hipertónia
  • Előfordulhat, hogy a betegeknél nincs klinikailag jelentős pleurális vagy perikardiális folyadékgyülem
  • Nem kontrollált magas vérnyomás: képtelenség a vérnyomást 140/90 Hgmm alatt tartani
  • Bármilyen másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében (lehet, hogy az alanynak jelenleg pacemakere van)
  • Megnyúlt QTc intervallum (> 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél) a belépés előtti elektrokardiogramon

• Sorafenib

  • Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés 30 napon belül
  • Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés

  • Trombózisos vagy embóliás vénás vagy artériás események, például agyi érkatasztrófa, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, artériás trombózist, mélyvénás trombózist és tüdőembóliát az elmúlt 6 hónapban

    • Megfelelően kezelt (a vezeték eltávolítása és/vagy a beteg véralvadásgátlása) engedélyezett mélyvénás trombózis (DVT)
  • Nem kontrollált magas vérnyomás
  • Aktív vérzés a szűrés során

• Ponatinib

  • Akut hasnyálmirigy-gyulladás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 1 éven belül vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
  • QTC > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél
  • Nem kontrollált hipertrigliceridémia (trigliceridek > 450 mg/dl)
  • Bármilyen anamnézisben szereplő szívinfarktus, stroke vagy revascularisatio
  • Bármilyen anamnézisben szereplő vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát
  • Instabil angina vagy átmeneti ischaemiás roham a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • Pangásos szívelégtelenség a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kisebb, mint a helyi intézményi szabványok szerinti normál alsó határérték a felvételt megelőző 6 hónapon belül
  • Klinikailag jelentős (a kezelőorvos által meghatározott) pitvari aritmia anamnézisében
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm; szisztolés > 140 Hgmm); A magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálatba való belépéskor kezelés alatt kell tartani a vérnyomás szabályozása érdekében
  • Folyamatos alkoholfogyasztás története
  • A szemtoxicitás mértéke egy átfogó szemvizsgálat során

• Pacritinib

  • Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés 30 napon belül
  • Aktív vérzés a szűrés során
  • QTC > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél
  • NYHA II. osztályú pangásos szívelégtelenség (a kórelőzményben szereplő szívelégtelenség megengedett, amennyiben ez < NYHA II. osztályúra rendeződik a pakritinib-kezelés megkezdését követő 30 napon belül

• ruxolitinib

  • Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzésre utaló bizonyíték vagy a reaktiváció veszélye: A HBV dezoxiribonukleinsavnak (DNS) és HCV ribonukleinsavnak (RNS) nem lehet kimutatni; az alanyok nem lehetnek pozitívak a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy az anti-hepatitis B magantitestre; Azok az alanyok, akiknél a korábbi expozíció egyetlen bizonyítékaként pozitív anti-hepatitis B felszíni antitest (HBs) van, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy 1) nincs ismert HBV-fertőzés, és 2) igazoltan megkapták a hepatitis B vakcinát.

• Idelalisib

  • Folyamatos gyógyszer okozta májkárosodás, krónikus aktív hepatitis C (HCV), krónikus aktív hepatitis B (HBV), alkoholos májbetegség, nem alkoholos steatohepatitis, primer biliaris cirrhosis, cholelithiasis okozta extrahepatikus elzáródás, májcirrhosis, portális hipertónia, vagy autoimmun hepatitis a kórtörténetében
  • Folyamatos tüneti tüdőgyulladás.
  • Folyamatos gyulladásos bélbetegség vagy autoimmun vastagbélgyulladás.
  • Folyamatos citomegalovírus (CMV) fertőzés, kezelés vagy megelőzés az elmúlt 28 napban az aktív CMV szűrővizsgálatot megelőzően
  • Súlyos allergiás reakció a kórtörténetben, beleértve az anafilaxiát és az epidermális nekrolízist