Gerichte therapie bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute lymfoblastische leukemie of acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers >= 18 jaar met recidiverende/refractaire leukemie met een bevestigde diagnose van acute myelogene leukemie (AML) of acute lymfoblastische leukemie (ALL) die aan de volgende criteria voldoen:

  • Individuen van 18-64 jaar met alleen salvagebehandelingsfalen - gedefinieerd als recidiverend of refractair na ten minste 1 cyclus van salvagetherapie

    • Gezien de klinische activiteit en het gebruik van hypomethylerende middelen bij AML-patiënten, kunnen initiële en bergingstherapie hypomethylerende middelen omvatten

  • Leeftijd >= 65 jaar: refractair voor inductiechemotherapie - gedefinieerd als geen respons op initiële therapie of recidief na initiële therapie

    • Personen van >= 65 jaar met chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of myelodysplasie (MDS) die transformeren naar acute leukemie terwijl ze actief hypomethylerende middelen krijgen (d.w.z. decitabine of azacytidine) zullen worden beschouwd als mislukte inductie en komen dus in aanmerking voor deze studie; voor Philadelphia-positieve (Ph+) ALL kunnen initiële therapie en salvage-therapie steroïden en imatinib of dasatinib omvatten
• Primaire patiëntmonsters moeten in vitro kinaseremmergevoeligheid vertonen, zoals bepaald door de functionele kinaseremmerscreening van de Oregon Health and Science University (OHSU); voor OHSU-patiënten kan functionele kinaseremmerscreening worden uitgevoerd als onderdeel van deze studie of door inschrijving in eIRB4422 als de identieke door de Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) goedgekeurde assay wordt gebruikt en een resultaat beschikbaar is binnen 2 weken na aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel

• Patiënten moeten een normale orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Serumcreatinine < 2,0 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 x institutionele ULN

• Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

  • Totaal serumbilirubine =< 1,5 x ULN, tenzij vanwege het syndroom van Gilbert
  • Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
  • Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Stopzetting van anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel

  • Aspirine 81 mg is toegestaan ​​zolang het aantal bloedplaatjes > 50 is en er geen bewijs is van actieve bloeding of coagulopathie (INR > 1,5, fibrinogeen > 150)
• Geen ongecontroleerde infecties zoals vastgesteld door de onderzoeker
• Geen klinisch significante schildklierziekte (bijv. hyperthyreoïdie/hypothyreoïdie)
• Geen actieve graft-versus-hostziekte (GVHD): patiënten met een voorgeschiedenis van stamceltransplantatie komen in aanmerking, maar kunnen geen bewijs hebben van actieve GVHD zoals bepaald door de onderzoeker
• Moet orale medicatie kunnen innemen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (gevoeligheid < 25 IE humaan choriongonadotrofine [HCG]/L) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Personen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 weken nadat met het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt; vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met een seksuele partner die zwanger kan worden, moeten worden geïnformeerd over het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek en over de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap
• Het vermogen om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPPA)-document te begrijpen en te ondertekenen
• Serum natrium (Na), kalium (K), magnesium (Mg) en totaal serum calcium (Ca) of geïoniseerd Ca niveaus moeten hoger zijn dan of gelijk zijn aan de institutionele ondergrens van normaal; proefpersonen met lage K- of Mg-spiegels, totaal gecorrigeerd serum Ca en/of geïoniseerd Ca moeten vol zijn voor protocolinvoer

• Dasatinib

  • Stopzetting van alle medicijnen waarvan bekend is dat ze significant bijdragen aan het risico op QT-verlenging, ten minste 48 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; Levaquin en Zofran zijn een uitzondering; merk op dat bepaalde middelen die de gecorrigeerde QT (QTc) verlengen mogelijk zijn toegestaan, maar alleen na overleg met de chemotherapie-apotheker; als de onderzoeker van mening is dat therapie met mogelijk QT-verlengende medicatie van vitaal belang is voor de zorg van een individuele proefpersoon, dan moeten aanvullende elektrocardiogrammen (ECG's) worden gemaakt naar goeddunken van de onderzoeker om de veiligheid van de proefpersoon te waarborgen
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel plus 90 dagen (duur van spermaturnover) voor een totaal van 90 dagen na voltooiing van de behandeling
  • Azoöspermische mannen en WOCBP, die niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten; WOCBP moet echter nog steeds worden getest op zwangerschap, zoals beschreven in deze sectie
  • Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van onverwachte zwangerschap; onderzoekers adviseren WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP over het gebruik van zeer effectieve anticonceptie; zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van <1% bij consistent en correct gebruik
  • Proefpersonen moeten minimaal instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of minder effectief is

• Sorafenib

  • Creatinine < 1,5 X ULN

• ponatinib

  • Vrouwelijke en mannelijke patiënten die vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners vanaf randomisatie tot 4 maanden na het einde van de behandeling
  • Stopzetting van alle medicijnen waarvan bekend is dat ze significant bijdragen aan het risico op QT-verlenging, ten minste 48 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; Levaquin en Zofran zijn een uitzondering; merk op dat bepaalde middelen die de QTc verlengen mogelijk zijn toegestaan, maar alleen na overleg met de chemotherapie-apotheker; als de onderzoeker van mening is dat therapie met mogelijk QT-verlengende medicatie van vitaal belang is voor de zorg van een individuele proefpersoon, dan moeten aanvullende ECG's worden gemaakt naar goeddunken van de onderzoeker om de veiligheid van de proefpersoon te waarborgen
  • Serumlipase =< 1,5 x ULN
  • Serumamylase =< 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Stopzetting van alle medicijnen waarvan bekend is dat ze significant bijdragen aan het risico op QT-verlenging, ten minste 48 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; Levaquin en Zofran zijn een uitzondering; merk op dat bepaalde middelen die de QTc verlengen mogelijk zijn toegestaan, maar alleen na overleg met de chemotherapie-apotheker; als de onderzoeker van mening is dat therapie met mogelijk QT-verlengende medicatie van vitaal belang is voor de zorg van een individuele proefpersoon, dan moeten aanvullende ECG's worden gemaakt naar goeddunken van de onderzoeker om de veiligheid van de proefpersoon te waarborgen

Uitsluitingscriteria:

• Elke leukemiebehandeling binnen 1 week (voor cytotoxische therapie) en/of 5 halfwaardetijden (voor gerichte middelen) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; corticosteroïden zijn tijdens het onderzoek toegestaan ​​om bijkomende medische aandoeningen te behandelen naar goeddunken van de zorgverlener; hydroxyurea is toegestaan ​​voorafgaand aan inschrijving en na de start van het onderzoeksgeneesmiddel voor de controle van perifere leukemische blasten bij proefpersonen met leukocytose, naar goeddunken van de arts
• Recente ongecontroleerde angina pectoris, recent > New York Heart Association (NYHA) klasse II congestief hartfalen, of recent myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Gediagnosticeerd aangeboren lang QT-syndroom
• Elke recente geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
• Geschiedenis van een klinisch significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker
• Geneesmiddelen die invloed hebben op het cytochroom P450 familie 3 subfamilie A polypeptide 4 (CYP3A4) systeem (inductoren/remmers/substraten) zijn toegestaan, maar moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, afhankelijk van de specifieke gebruikte kinaseremmer; voedingssupplementen worden afgeraden; het gebruik ervan kan echter per geval worden toegestaan, naar goeddunken van de onderzoeker na overleg met een oncologieapotheker
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken
• Zwangere of zogende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie
• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten zijn uitgesloten van de studie
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de kinaseremmers die in dit onderzoek zijn opgenomen

• Dasatinib

  • Bekende pulmonale arteriële hypertensie
  • Patiënten hebben mogelijk geen klinisch significante pleurale of pericardiale effusie
  • Ongecontroleerde hypertensie: onvermogen om de bloeddruk onder de limiet van 140/90 mmHg te houden
  • Elke voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de proefpersoon momenteel een pacemaker heeft)
  • Verlengd QTc-interval (> 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen) op pre-entry elektrocardiogram

• Sorafenib

  • Grote operatie, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 30 dagen
  • Niet-genezende wond, zweer of botbreuk

  • Trombotische of embolische veneuze of arteriële voorvallen, zoals cerebrovasculair accident, waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, arteriële trombose, diepe veneuze trombose en longembolie in de afgelopen 6 maanden

    • Lijngeassocieerde diepe veneuze trombose (DVT's) die adequaat worden behandeld (lijn verwijderd en/of patiënt ontstold) zijn toegestaan
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Actieve bloeding tijdens screening

• ponatinib

  • Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na studie of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis
  • QTC > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen
  • Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden > 450 mg/dL)
  • Elke voorgeschiedenis van een hartinfarct, beroerte of revascularisatie
  • Elke voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie, inclusief diepe veneuze trombose of longembolie
  • Instabiele angina pectoris of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) lager dan de ondergrens van normaal volgens lokale instellingsnormen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Geschiedenis van klinisch significante (zoals bepaald door de behandelend arts) atriale aritmie
  • Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk > 90 mm Hg; systolische > 140 mm Hg); patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen
  • Geschiedenis van aanhoudend alcoholmisbruik
  • Oculaire toxiciteit als maatstaf aanwezig bij een uitgebreid oogonderzoek

• Pacritinib

  • Grote operatie, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 30 dagen
  • Actieve bloeding tijdens screening
  • QTC > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen
  • NYHA klasse II congestief hartfalen (een voorgeschiedenis van CHF is toegestaan ​​zolang dit binnen 30 dagen na aanvang van pacritinib is opgelost tot < NYHA klasse II)

• Ruxolitinib

  • Bewijs van infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) of risico op reactivering: HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) en HCV-ribonucleïnezuur (RNA) moeten ondetecteerbaar zijn; proefpersonen kunnen niet positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of anti-hepatitis B-kernantilichaam; proefpersonen die positieve anti-hepatitis B-oppervlakte-antistoffen (HBs) hebben als het enige bewijs van eerdere blootstelling, mogen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat er zowel 1) geen bekende geschiedenis van HBV-infectie is, als 2) geverifieerde ontvangst van hepatitis B-vaccin

• Idelalisib

  • Aanhoudende door drugs veroorzaakte leverbeschadiging, chronische actieve hepatitis C (HCV), chronisch actieve hepatitis B (HBV), alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, extrahepatische obstructie veroorzaakt door cholelithiasis, cirrose van de lever, portale hypertensie, of geschiedenis van auto-immuunhepatitis
  • Aanhoudende symptomatische pneumonitis.
  • Aanhoudende inflammatoire darmziekte of auto-immune colitis.
  • Lopende cytomegalovirus (CMV) infectie, behandeling of profylaxe in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de screeningstest voor actieve CMV
  • Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties waaronder anafylaxie en epidermale necrolyse