Terapia dirigida en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mielógena aguda en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Participantes >= 18 años de edad con leucemia en recaída/resistente al tratamiento con un diagnóstico confirmado de leucemia mielógena aguda (LMA) o leucemia linfoblástica aguda (LLA) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Individuos de 18 a 64 años con fracasos del tratamiento de rescate únicamente, definidos como recidivantes o refractarios después de al menos 1 ciclo de terapia de rescate

    • Dada la actividad clínica y el uso de agentes hipometilantes en pacientes con AML, la terapia inicial y de rescate puede incluir agentes hipometilantes

  • Edad ≥ 65 años: refractario a la quimioterapia de inducción, definido como ausencia de respuesta al tratamiento inicial o recaída después del tratamiento inicial

    • Las personas mayores de 65 años con leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o mielodisplasia (MDS) que se transforman en leucemia aguda mientras reciben activamente agentes hipometilantes (es decir, decitabina o azacitidina) se considerarán fallas en la inducción y, por lo tanto, son elegibles para este ensayo; para la LLA Filadelfia positiva (Ph+), la terapia inicial y la terapia de rescate pueden incluir esteroides e imatinib o dasatinib
• Las muestras primarias de pacientes deben mostrar sensibilidad al inhibidor de quinasa in vitro según lo determinado por la pantalla de inhibidor de quinasa funcional de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón (OHSU); para los pacientes de OHSU, la detección del inhibidor funcional de la quinasa se puede realizar como parte de este estudio o a través de la inscripción en eIRB4422 si se usa el ensayo idéntico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)/Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) y el resultado está disponible dentro de 2 semanas de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio

• Los pacientes deben tener una función orgánica normal como se define a continuación:

  • Creatinina sérica < 2,0 x límite superior normal institucional (LSN)
  • Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 x ULN institucional

• Función hepática adecuada definida por los siguientes criterios:

  • Bilirrubina sérica total = < 1,5 x ULN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert
  • Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Interrupción de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios al menos 7 días antes del inicio del fármaco del estudio

  • Se permite la aspirina de 81 mg siempre que el recuento de plaquetas sea > 50 y no haya evidencia de sangrado activo o coagulopatía (INR > 1,5, fibrinógeno > 150)
• Sin infecciones no controladas según lo determinado por el investigador
• Sin enfermedad tiroidea clínicamente significativa (p. hipertiroidismo/hipotiroidismo)
• Sin enfermedad de injerto contra huésped activa (GVHD): los pacientes con antecedentes de trasplante de células madre son elegibles pero no pueden tener evidencia de GVHD activa según lo determine el investigador
• Debe poder tomar medicamentos orales.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad < 25 UI de gonadotropina coriónica humana [HCG]/L) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 4 semanas después de suspender el fármaco del estudio; Se debe advertir a las mujeres en edad fértil y a los hombres con una pareja sexual en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito y un documento de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPPA)
• Los niveles séricos de sodio (Na), potasio (K), magnesio (Mg) y calcio sérico total (Ca) o Ca ionizado deben ser mayores o iguales al límite inferior normal institucional; los sujetos con niveles bajos de K o Mg, Ca sérico total corregido y/o Ca ionizado deben estar repletos para la entrada en el protocolo

• Dasatinib

  • Interrupción de cualquier medicamento que se sabe que contribuye significativamente al riesgo de prolongación del intervalo QT al menos 48 horas antes del inicio del fármaco del estudio; Levaquin y Zofran son una excepción; Cabe destacar que se pueden permitir ciertos agentes que prolongan el QT corregido (QTc), pero solo después de consultar con el farmacéutico de quimioterapia; Si el investigador cree que la terapia con un medicamento que puede prolongar el intervalo QT es vital para el cuidado de un sujeto individual, entonces se deben realizar electrocardiogramas (ECG) adicionales a discreción del investigador para garantizar la seguridad del sujeto.
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 90 días (duración de la renovación de esperma) para un total de 90 días posteriores a la finalización del tratamiento.
  • Los varones azoospérmicos y WOCBP, que no son heterosexualmente activos, están exentos de los requisitos anticonceptivos; sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección
  • Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado; los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos; los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de < 1% cuando se usan de manera constante y correcta
  • Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo un método altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo.

• sorafenib

  • Creatinina < 1,5 X LSN

• ponatinib

  • Los pacientes femeninos y masculinos que son fértiles deben aceptar usar una forma eficaz de anticoncepción con sus parejas sexuales desde la aleatorización hasta 4 meses después del final del tratamiento.
  • Interrupción de cualquier medicamento que se sabe que contribuye significativamente al riesgo de prolongación del intervalo QT al menos 48 horas antes del inicio del fármaco del estudio; Levaquin y Zofran son una excepción; Cabe destacar que se pueden permitir ciertos agentes que prolongan el intervalo QTc, pero solo después de discutirlo con el farmacéutico de quimioterapia; Si el investigador cree que la terapia con un medicamento que puede prolongar el intervalo QT es vital para el cuidado de un sujeto individual, se deben realizar ECG adicionales a discreción del investigador para garantizar la seguridad del sujeto.
  • Lipasa sérica =< 1,5 x LSN
  • Amilasa sérica =< 1,5 x LSN

• pacritinib

  • Interrupción de cualquier medicamento que se sabe que contribuye significativamente al riesgo de prolongación del intervalo QT al menos 48 horas antes del inicio del fármaco del estudio; Levaquin y Zofran son una excepción; Cabe destacar que se pueden permitir ciertos agentes que prolongan el intervalo QTc, pero solo después de discutirlo con el farmacéutico de quimioterapia; Si el investigador cree que la terapia con un medicamento que puede prolongar el intervalo QT es vital para el cuidado de un sujeto individual, se deben realizar ECG adicionales a discreción del investigador para garantizar la seguridad del sujeto.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento de leucemia dentro de 1 semana (para terapia citotóxica) y/o 5 vidas medias (para agentes dirigidos) antes de comenzar con el fármaco del estudio; los corticosteroides están permitidos durante todo el estudio para tratar trastornos médicos concomitantes según el criterio del proveedor; se permite la hidroxiurea antes de la inscripción y después del inicio del fármaco del estudio para el control de los blastos leucémicos periféricos en sujetos con leucocitosis según el criterio del médico
• Angina no controlada reciente, insuficiencia cardíaca congestiva clase II reciente de la New York Heart Association (NYHA) o infarto de miocardio (IM) reciente dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Síndrome de QT largo congénito diagnosticado
• Cualquier historial reciente de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
• Antecedentes de trastorno hemorrágico clínicamente significativo no relacionado con el cáncer
• Los medicamentos que afectan el sistema del polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3 subfamilia A del citocromo P450 (inductores/inhibidores/sustratos) están permitidos, pero deben usarse con precaución dependiendo del inhibidor de quinasa específico que se use; se desaconsejarán los suplementos dietéticos; sin embargo, su uso puede permitirse caso por caso según el criterio del investigador después de consultar con un farmacéutico oncológico.
• Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocidos están excluidos del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los inhibidores de la cinasa incluidos en este estudio

• Dasatinib

  • Hipertensión arterial pulmonar conocida
  • Los pacientes pueden no tener un derrame pleural o pericárdico clínicamente significativo.
  • Hipertensión no controlada: incapacidad para mantener la presión arterial por debajo del límite de 140/90 mmHg
  • Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el sujeto actualmente tiene un marcapasos)
  • Intervalo QTc prolongado (> 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres) en el electrocardiograma previo a la entrada

• sorafenib

  • Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 30 días
  • Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza

  • Eventos venosos o arteriales trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios, trombosis arterial, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en los últimos 6 meses

    • Se permite la trombosis venosa profunda (TVP) asociada a la línea que se trata adecuadamente (retirada de la línea y/o tratamiento anticoagulante del paciente)
  • Hipertensión no controlada
  • Sangrado activo durante el cribado

• ponatinib

  • Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica
  • QTC > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres
  • Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos > 450 mg/dL)
  • Cualquier antecedente de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización
  • Cualquier antecedente de tromboembolismo venoso incluyendo trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar
  • Angina inestable o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
  • Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante)
  • Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg); los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para efectuar el control de la presión arterial
  • Antecedentes de abuso continuo de alcohol
  • Toxicidad ocular presente como medida durante un examen ocular completo

• pacritinib

  • Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 30 días
  • Sangrado activo durante el cribado
  • QTC > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II de la NYHA (se permite un historial de ICC siempre que se haya resuelto a < clase II de la NYHA dentro de los 30 días posteriores al inicio de pacritinib

• ruxolitinib

  • Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) o riesgo de reactivación: el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB y el ácido ribonucleico (ARN) del VHC deben ser indetectables; los sujetos no pueden ser positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central anti-hepatitis B; los sujetos que tienen anticuerpos de superficie (HBs) anti-hepatitis B positivos como la única evidencia de exposición previa pueden participar en el estudio siempre que haya 1) sin antecedentes conocidos de infección por VHB y 2) haber recibido la vacuna contra la hepatitis B verificada

• idelalisib

  • Daño hepático inducido por fármacos en curso, hepatitis C activa crónica (VHC), hepatitis B activa crónica (VHB), hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática, hipertensión portal, o antecedentes de hepatitis autoinmune
  • Neumonitis sintomática en curso.
  • Enfermedad inflamatoria intestinal en curso o colitis autoinmune.
  • Infección, tratamiento o profilaxis por citomegalovirus (CMV) en curso en los últimos 28 días antes de la prueba de detección de CMV activo
  • Antecedentes de reacciones alérgicas graves, incluidas anafilaxia y necrólisis epidérmica.