Thérapie ciblée dans le traitement des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique récidivante ou réfractaire ou de leucémie aiguë myéloïde

Critère d'intégration:

• Participants> = 18 ans atteints de leucémie récidivante / réfractaire avec un diagnostic confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui répondent aux critères suivants :

  • Individus âgés de 18 à 64 ans avec des échecs de traitement de sauvetage uniquement - définis comme étant en rechute ou réfractaires après au moins 1 cycle de traitement de sauvetage

    • Compte tenu de l'activité clinique et de l'utilisation d'agents hypométhylants chez les patients atteints de LAM, le traitement initial et de sauvetage peut inclure des agents hypométhylants

  • Âge >= 65 ans : Réfractaire à la chimiothérapie d'induction - défini comme aucune réponse au traitement initial ou rechute après le traitement initial

    • Les personnes âgées de >= 65 ans, atteintes de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) ou de myélodysplasie (SMD) qui se transforment en leucémie aiguë tout en recevant activement des agents hypométhylants (c. pour la LAL de Philadelphie positive (Ph+), le traitement initial et le traitement de rattrapage peuvent inclure des stéroïdes et de l'imatinib ou du dasatinib
• Les échantillons de patients primaires doivent montrer une sensibilité aux inhibiteurs de kinases in vitro, telle que déterminée par le dépistage des inhibiteurs de kinases fonctionnels de l'Oregon Health and Science University (OHSU) ; pour les patients OHSU, le dépistage des inhibiteurs fonctionnels de la kinase peut être effectué dans le cadre de cette étude ou par le biais de l'inscription à l'eIRB4422 si le même test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) est utilisé et qu'un résultat est disponible dans les 2 semaines après le début du traitement médicamenteux à l'étude

• Les patients doivent avoir une fonction organique normale telle que définie ci-dessous :

  • Créatinine sérique < 2,0 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • Rapport international normalisé (INR) < 1,5 x LSN institutionnel

• Fonction hépatique adéquate telle que définie par les critères suivants :

  • Bilirubine sérique totale = < 1,5 x LSN, sauf si elle est due au syndrome de Gilbert
  • Alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN
  • Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Arrêt des anticoagulants et des médicaments antiplaquettaires au moins 7 jours avant le début du médicament à l'étude

  • L'aspirine 81 mg est autorisée tant que le nombre de plaquettes est > 50 et qu'il n'y a aucun signe de saignement actif ou de coagulopathie (INR > 1,5, fibrinogène > 150)
• Aucune infection incontrôlée telle que déterminée par l'investigateur
• Aucune maladie thyroïdienne cliniquement significative (par ex. hyperthyroïdie/hypothyroïdie)
• Pas de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active : les patients ayant des antécédents de greffe de cellules souches sont éligibles mais ne peuvent pas présenter de preuve de GVHD active, comme déterminé par l'investigateur
• Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité < 25 UI de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]/L) dans les 72 heures précédant le début du médicament à l'étude.
• Les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude ; les femmes en âge de procréer et les hommes ayant un partenaire sexuel en âge de procréer doivent être informés de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé et de la loi HIPPA (Health Insurance Portability and Accountability Act)
• Les taux sériques de sodium (Na), de potassium (K), de magnésium (Mg) et de calcium sérique total (Ca) ou de Ca ionisé doivent être supérieurs ou égaux à la limite inférieure de la normale de l'établissement ; les sujets avec de faibles niveaux de K ou de Mg, le Ca sérique total corrigé et/ou le Ca ionisé doivent être remplis pour l'entrée du protocole

• Dasatinib

  • Arrêt de tout médicament connu pour contribuer de manière significative au risque d'allongement de l'intervalle QT au moins 48 heures avant le début du médicament à l'étude ; Levaquin et Zofran font exception ; à noter que certains agents qui allongent le QT corrigé (QTc) peuvent être autorisés mais seulement après discussion avec le pharmacien chimiothérapeute ; si l'investigateur pense qu'un traitement avec un médicament susceptible d'allonger l'intervalle QT est vital pour les soins d'un sujet individuel, des électrocardiogrammes (ECG) supplémentaires doivent être effectués à la discrétion de l'investigateur pour assurer la sécurité du sujet
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
  • Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le médicament à l'étude plus 90 jours (durée du renouvellement du sperme) pour un total de 90 jours après la fin du traitement.
  • Les hommes azoospermiques et les WOCBP, qui ne sont pas hétérosexuellement actifs, sont exemptés des exigences en matière de contraception ; cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse comme décrit dans cette section
  • Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue ; les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation d'une contraception hautement efficace ; les méthodes de contraception très efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement
  • Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace

• Sorafénib

  • Créatinine < 1,5 X LSN

• ponatinib

  • Les patients féminins et masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une forme de contraception efficace avec leurs partenaires sexuels à partir de la randomisation jusqu'à 4 mois après la fin du traitement
  • Arrêt de tout médicament connu pour contribuer de manière significative au risque d'allongement de l'intervalle QT au moins 48 heures avant le début du médicament à l'étude ; Levaquin et Zofran font exception ; à noter que certains agents qui allongent le QTc peuvent être autorisés mais seulement après discussion avec le pharmacien chimiothérapeute ; si l'investigateur pense qu'un traitement avec un médicament susceptible d'allonger l'intervalle QT est vital pour les soins d'un sujet individuel, des ECG supplémentaires doivent être effectués à la discrétion de l'investigateur pour assurer la sécurité du sujet
  • Lipase sérique =< 1,5 x LSN
  • Amylase sérique =< 1,5 x LSN

• Pacritinib

  • Arrêt de tout médicament connu pour contribuer de manière significative au risque d'allongement de l'intervalle QT au moins 48 heures avant le début du médicament à l'étude ; Levaquin et Zofran font exception ; à noter que certains agents qui allongent le QTc peuvent être autorisés mais seulement après discussion avec le pharmacien chimiothérapeute ; si l'investigateur pense qu'un traitement avec un médicament susceptible d'allonger l'intervalle QT est vital pour les soins d'un sujet individuel, des ECG supplémentaires doivent être effectués à la discrétion de l'investigateur pour assurer la sécurité du sujet

Critère d'exclusion:

• Tout traitement contre la leucémie dans la semaine (pour la thérapie cytotoxique) et/ou 5 demi-vies (pour les agents ciblés) avant le début du médicament à l'étude ; les corticostéroïdes sont autorisés tout au long de l'étude pour traiter les troubles médicaux concomitants à la discrétion du fournisseur ; l'hydroxyurée est autorisée avant l'inscription et après le début du médicament à l'étude pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les sujets atteints de leucocytose à la discrétion du médecin
• Angor récent non contrôlé, insuffisance cardiaque congestive récente > New York Heart Association (NYHA) de classe II, ou infarctus du myocarde (IM) récent dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Syndrome du QT long congénital diagnostiqué
• Tout antécédent récent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Antécédents de troubles hémorragiques cliniquement significatifs non liés au cancer
• Les médicaments qui affectent le système du polypeptide 4 de la famille 3 de la sous-famille A du cytochrome P450 (CYP3A4) (inducteurs/inhibiteurs/substrats) sont autorisés mais doivent être utilisés avec prudence en fonction de l'inhibiteur de kinase spécifique utilisé ; les compléments alimentaires seront déconseillés ; cependant, leur utilisation peut être autorisée au cas par cas à la discrétion de l'investigateur après consultation d'un pharmacien oncologue
• Maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude
• Les patients séropositifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus de l'étude
• Antécédents d'hypersensibilité à l'un des inhibiteurs de kinase inclus dans cette étude

• Dasatinib

  • Hypertension artérielle pulmonaire connue
  • Les patients peuvent ne pas présenter d'épanchement pleural ou péricardique cliniquement significatif
  • HTA non contrôlée : incapacité à maintenir la pression artérielle en dessous de la limite de 140/90 mmHg
  • Tout antécédent de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le sujet porte actuellement un stimulateur cardiaque)
  • Intervalle QTc prolongé (> 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes) sur l'électrocardiogramme pré-entrée

• Sorafénib

  • Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 30 jours
  • Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse

  • Événements veineux ou artériels thrombotiques ou emboliques, tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris les accidents ischémiques transitoires, la thrombose artérielle, la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois

    • Les thromboses veineuses profondes (TVP) associées à la ligne qui sont traitées de manière adéquate (ligne retirée et/ou patient sous anticoagulation) sont autorisées
  • Hypertension non contrôlée
  • Saignement actif pendant le dépistage

• ponatinib

  • Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'étude ou antécédents de pancréatite chronique
  • QTC > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
  • Hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450 mg/dL)
  • Tout antécédent d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de revascularisation
  • Tout antécédent de thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire
  • Angor instable ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant l'inscription, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale selon les normes institutionnelles locales dans les 6 mois précédant l'inscription
  • Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (tel que déterminé par le médecin traitant)
  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mm Hg ; systolique > 140 mm Hg) ; les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle
  • Antécédents d'abus d'alcool en cours
  • Toxicité oculaire présente comme mesure lors d'un examen oculaire complet

• Pacritinib

  • Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 30 jours
  • Saignement actif pendant le dépistage
  • QTC > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe II de la NYHA (un antécédent d'ICC est autorisé tant qu'il s'est résolu en <classe II de la NYHA dans les 30 jours suivant le début du pacritinib

• Ruxolitinib

  • Preuve d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ou risque de réactivation : l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB et l'acide ribonucléique (ARN) du VHC doivent être indétectables ; les sujets ne peuvent pas être positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou l'anticorps anti-nucléocapside de l'hépatite B ; les sujets qui ont des anticorps de surface (HBs) anti-hépatite B positifs comme seule preuve d'une exposition antérieure peuvent participer à l'étude à condition qu'il n'y ait à la fois 1) aucun antécédent connu d'infection par le VHB et 2) reçu vérifié du vaccin contre l'hépatite B

• Idélalisib

  • Lésion hépatique d'origine médicamenteuse en cours, hépatite C active chronique (VHC), hépatite B active chronique (VHB), maladie alcoolique du foie, stéatohépatite non alcoolique, cirrhose biliaire primitive, obstruction extrahépatique causée par une lithiase biliaire, cirrhose du foie, hypertension portale, ou antécédents d'hépatite auto-immune
  • Pneumopathie symptomatique en cours.
  • Maladie intestinale inflammatoire en cours ou colite auto-immune.
  • Infection, traitement ou prophylaxie par le cytomégalovirus (CMV) en cours au cours des 28 derniers jours précédant le test de dépistage du CMV actif
  • Antécédents de réaction allergique grave, y compris anaphylaxie et nécrolyse épidermique