Cílená terapie při léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií nebo akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci >= 18 let s relabující/refrakterní leukémií s potvrzenou diagnózou akutní myeloidní leukémie (AML) nebo akutní lymfoblastické leukémie (ALL), kteří splňují následující kritéria:

  • Jedinci ve věku 18–64 let pouze se selháním záchranné léčby – definováni jako relabující nebo refrakterní na alespoň 1 cyklus záchranné terapie

    • Vzhledem ke klinické aktivitě a použití hypomethylačních činidel u pacientů s AML může počáteční a záchranná terapie zahrnovat hypometylační činidla

  • Věk >= 65 let: Refrakterní na indukční chemoterapii – definováno jako žádná odpověď na úvodní léčbu nebo relaps po počáteční léčbě

    • Jedinci ve věku >= 65 let s chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) nebo myelodysplazií (MDS), kteří se transformují na akutní leukémii, zatímco aktivně užívají hypomethylační látky (tj. decitabin nebo azacytidin), budou považováni za osoby se selháním indukce, a jsou tedy způsobilí pro tuto studii; u Philadelphia pozitivní (Ph+) ALL může počáteční terapie a záchranná terapie zahrnovat steroidy a imatinib nebo dasatinib
• Primární vzorky pacientů musí vykazovat in vitro citlivost na inhibitory kinázy, jak bylo stanoveno na Oregon Health and Science University (OHSU) funkčním screeningem inhibitorů kinázy; u pacientů s OHSU může být screening funkčního inhibitoru kinázy proveden jako součást této studie nebo prostřednictvím zápisu do eIRB4422, pokud je použit identický test schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) a výsledek je k dispozici do 2 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem

• Pacienti musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Sérový kreatinin < 2,0 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x institucionální ULN

• Přiměřená jaterní funkce definovaná podle následujících kritérií:

  • Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
  • Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Vysazení antikoagulancií a antiagregačních léků alespoň 7 dní před zahájením léčby studovaným lékem

  • Aspirin 81 mg je povolen, pokud je počet krevních destiček > 50 a není-li prokázáno aktivní krvácení nebo koagulopatie (INR > 1,5, fibrinogen > 150)
• Žádné nekontrolované infekce, jak určil zkoušející
• Žádné klinicky významné onemocnění štítné žlázy (např. hypertyreóza/hypotyreóza)
• Žádná aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD): pacienti s anamnézou transplantace kmenových buněk jsou způsobilí, ale nemohou mít důkaz o aktivní GVHD, jak určil zkoušející
• Musí být schopen užívat perorální léky
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (citlivost < 25 IU lidského choriového gonadotropinu [HCG]/l) do 72 hodin před zahájením léčby studovaným lékem
• Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a nejméně 4 týdny po ukončení léčby studovaným lékem; ženy ve fertilním věku a muži se sexuální partnerkou ve fertilním věku musí být upozorněni na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPPA)
• Hladiny sodíku (Na), draslíku (K), hořčíku (Mg) a celkového sérového vápníku (Ca) nebo ionizovaného vápníku musí být vyšší nebo rovné ústavní spodní hranici normálu; subjekty s nízkými hladinami K nebo Mg, celkovým korigovaným sérovým Ca a/nebo ionizovaným Ca musí být pro vstup do protokolu doplněny

• dasatinib

  • Vysazení jakékoli medikace, o které je známo, že významně přispívá k riziku prodloužení QT intervalu alespoň 48 hodin před zahájením studovaného léku; Levaquin a Zofran jsou výjimkou; je třeba poznamenat, že určitá činidla, která prodlužují korigovaný QT (QTc), mohou být povolena, ale pouze po projednání s lékárníkem pro chemoterapii; pokud se zkoušející domnívá, že léčba potenciálně prodlužujícím QT intervalem je životně důležitá pro péči o jednotlivého subjektu, pak by měl být podle uvážení zkoušejícího proveden další elektrokardiogram (EKG), aby byla zajištěna bezpečnost subjektu
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem plus 90 dnů (trvání obratu spermií) celkem 90 dnů po ukončení léčby
  • Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci; WOCBP však musí stále ještě podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části
  • Vyšetřovatelé radí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství; vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinné antikoncepce; vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 %.
  • Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná.

• sorafenib

  • Kreatinin < 1,5 X ULN

• Ponatinib

  • Ženy a muži, kteří jsou fertilní, musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery od randomizace do 4 měsíců po ukončení léčby
  • Vysazení jakékoli medikace, o které je známo, že významně přispívá k riziku prodloužení QT intervalu alespoň 48 hodin před zahájením studovaného léku; Levaquin a Zofran jsou výjimkou; je třeba poznamenat, že určité látky, které prodlužují QTc, mohou být povoleny, ale pouze po projednání s lékárníkem pro chemoterapii; pokud se zkoušející domnívá, že léčba potenciálně prodlužujícím QT intervalem je životně důležitá pro péči o jednotlivého subjektu, pak by podle uvážení zkoušejícího měla být provedena další EKG, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu
  • Sérová lipáza =< 1,5 x ULN
  • Sérová amyláza =< 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Vysazení jakékoli medikace, o které je známo, že významně přispívá k riziku prodloužení QT intervalu alespoň 48 hodin před zahájením studovaného léku; Levaquin a Zofran jsou výjimkou; je třeba poznamenat, že určité látky, které prodlužují QTc, mohou být povoleny, ale pouze po projednání s lékárníkem pro chemoterapii; pokud se zkoušející domnívá, že léčba potenciálně prodlužujícím QT intervalem je životně důležitá pro péči o jednotlivého subjektu, pak by podle uvážení zkoušejícího měla být provedena další EKG, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli léčba leukémie během 1 týdne (u cytotoxické terapie) a/nebo 5 poločasů (u cílených látek) před zahájením studie léku; kortikosteroidy jsou v průběhu studie přípustné k léčbě doprovodných zdravotních poruch podle uvážení poskytovatele; hydroxymočovina je povolena před zařazením a po zahájení studovaného léku pro kontrolu periferních leukemických blastů u subjektů s leukocytózou podle uvážení lékaře
• Nedávná nekontrolovaná angina pectoris, nedávné městnavé srdeční selhání třídy II podle New York Heart Association (NYHA) nebo nedávný infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před zahájením léčby ve studii
• Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Jakákoli nedávná anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
• Anamnéza klinicky významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou
• Léky, které ovlivňují systém polypeptidu 4 (CYP3A4) rodiny 3 cytochromu P450 rodiny 3 (CYP3A4) (induktory/inhibitory/substráty), jsou povoleny, ale měly by být používány s opatrností v závislosti na konkrétním použitém inhibitoru kinázy; doplňky stravy se nebudou používat; jejich použití však může být povoleno případ od případu podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s onkologickým lékárníkem
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, které by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní ze studie jsou vyloučeni
• Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli z inhibitorů kináz zahrnutých v této studii

• dasatinib

  • Známá plicní arteriální hypertenze
  • Pacienti nemusí mít klinicky významný pleurální nebo perikardiální výpotek
  • Nekontrolovaná hypertenze: neschopnost udržet krevní tlak pod hranicí 140/90 mmHg
  • Jakákoli anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně (může být způsobilá, pokud má subjekt v současné době kardiostimulátor)
  • Prodloužený QTc interval (> 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy) na předvstupním elektrokardiogramu

• sorafenib

  • Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 30 dnů
  • Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti

  • Trombotické nebo embolické žilní nebo arteriální příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodných ischemických ataků, arteriální trombóza, hluboká žilní trombóza a plicní embolie během posledních 6 měsíců

    • Hluboká žilní trombóza spojená s linií (DVT), která je adekvátně léčena (odstraněna linie a/nebo pacient antikoagulován), je povolena
  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Aktivní krvácení během screeningu

• Ponatinib

  • Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
  • QTC > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy
  • Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl)
  • Jakákoli anamnéza infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo revaskularizace
  • Jakákoli anamnéza žilního tromboembolismu včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
  • Nestabilní angina pectoris nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
  • Městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před zařazením do studie nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než spodní hranice normálu podle místních institucionálních standardů během 6 měsíců před zařazením
  • Anamnéza klinicky významné (podle ošetřujícího lékaře) síňové arytmie
  • Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mm Hg; systolický > 140 mm Hg); pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku
  • Pokračující zneužívání alkoholu v anamnéze
  • Oční toxicita přítomná jako míra během komplexního očního vyšetření

• Pacritinib

  • Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 30 dnů
  • Aktivní krvácení během screeningu
  • QTC > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy
  • městnavé srdeční selhání třídy II NYHA (kongestivní srdeční selhání v anamnéze je povoleno, pokud se do 30 dnů od zahájení léčby pakritinibem upraví na < NYHA II. třídy

• ruxolitinib

  • Důkaz infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) nebo riziko reaktivace: HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) a HCV ribonukleová kyselina (RNA) musí být nedetekovatelné; subjekty nemohou být pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B; jedinci, kteří mají pozitivní povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBs) jako jediný důkaz předchozí expozice, se mohou studie zúčastnit za předpokladu, že 1) není známa infekce HBV v anamnéze a 2) ověřeno obdržení vakcíny proti hepatitidě B

• Idelalisib

  • Pokračující poškození jater vyvolané léky, chronická aktivní hepatitida C (HCV), chronická aktivní hepatitida B (HBV), alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cirhóza, extrahepatální obstrukce způsobená cholelitiázou, cirhóza jater, portální hypertenze, nebo anamnéza autoimunitní hepatitidy
  • Probíhající symptomatická pneumonitida.
  • Probíhající zánětlivé onemocnění střev nebo autoimunitní kolitida.
  • Probíhající infekce, léčba nebo profylaxe cytomegalovirem (CMV) během posledních 28 dnů před screeningovým testem na aktivní CMV
  • Závažná alergická reakce v anamnéze včetně anafylaxe a epidermální nekrolýzy